Klarsignal for ny type immunterapi - studie pågår i Norge

Opdualag består at den tidligere godkjente sjekkpunkthemmeren Opdivo (nivolumab) og den nye sjekkpunkthemmeren Relatlimab - som ikke tidligere er godkjent i Europa.

Selv om Relatlimab og Opdivo arbeider gjennom forskjellige virkemekanismer, har de et felles mål som er å stimulere og slippe løs et angrep av T-celler mot kreften.

Begge legemidlene er utviklet av legemiddelselskapet Bristol Myers Squibb.

Forsterker T-celleresponsen

Relatlimab er et antistoff som binder seg til «anti-lymfocytt aktiverings gen-3» (LAG-3) på T cellene og fører til økt stimulering og aktivering av T-celler som kan gi en anti-tumorrespons. Opdivo er et antistoff som binder seg til programmert celledød-1 (PD-1) reseptoren på T-celler. Dermed blokkeres interaksjonen mellom PD-1 og ligandene PD-L1 og PD-L2 på kreftcellene, slik at T-celleresponsen, inkludert anti-tumorresponsen forsterkes.

Kombinasjonsbehandlingen ble godkjent i USA i mars i år, og det er ventet at EU-kommisjonen snart vil gi endelig klarsignal til at legemidlet får markedsføringstillatelse. Dersom EU-kommisjonen følger EMA sin anbefaling vil det bety at Bristol Myers Squibb får godkjent sin tredje type sjekkpunkthemmer. Den første var CTLA-4-hemmeren Yervoy (ipilimumab) etterfulgt av PD1-hemeren Opdivo og nå altså LAG-3 hemmeren Relatlimab. Yervoy og Opdivo fikk sin første markedsføringsgodkjenning i behandlingen av melanom og brukes nå også i andre kreftdiagnoser.

Må godkjennes av Beslutningsforum

Beslutningsforum må etter en eventuell godkjenning vedta å finansiere Opdualag før norske pasienter rutinemessig kan få tilbud om behandlingen. Det er usikkert hvor mange norske pasienter som vil være aktuelle for metoden. Et ja fra Beslutningsforum avhenger behandlingens effekt, behandlingens kostnad og sykdommens alvorlighet.

Økt progresjonsfri overlevelse

EMA baserte sin anbefaling på data fra fase 3-studien RELATIVITY-047, en randomisert (1:1) dobbeltblind studie med 714 tidligere ubehandlede pasienter med melanom i stadium III og IV. Pasientene i intervensjonsarmen fikk relatlimab 160 mg + Opdivo 480 mg hver 4. uke, mens pasientene i kontrollarmen fikk Opdivo 480 mg hver 4. uke.

Primært endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS) og sekundære endepunkter var totaloverlevelse (OS) og responsrate (ORR). Studien er publisert i The New England Journal of Medicine og er tidligere omtalt i HealthTalk.

Opdualag fikk grønt lys fra EMA fordi studien viste at kombinasjonsbehandlingen kan øke tiden som pasienter med tidligere ubehandlet avansert melanom kan leve uten sykdomsprogresjon (PFS) sammenlignet med de som får Opdivo som monoterapi.

EMA valgte å snevre inn indikasjonen i forhold til indikasjonen som ble godkjent av FDA til en en pasientgruppe som har størst nytte av behandlingen - de som har har lavt uttrykk av kreftmarkøren PD-L1. For denne pasientgruppen viser studien at kombinasjonsbehandlingen økter tiden frem til sykdomsprogresjon (PSF) med 3,7 måneder sammenliknet med Opdivo.

Klinisk studie i Norge

Relatlimab er under utprøving i Norge gjennom RELATIVITY 098-studien. Denne fase 3-studien sammenligner kombinasjon av Relatlimab og Opdivo i fast dose mot Opdivo alene for pasienter som har gjennomgått komplett kirurgi for melanom i stadium III/IV. Oslo universitetssykehus er nasjonalt koordinerende senter for denne studien. I tillegg deltar Akershus universitetssykehus og Helse Stavanger HF-Stavanger universitetssykehus. Behandling med studiemedisin vil vare i inntil 1 år (13 doser), og deretter vil pasientene bli fulgt opp i om lag 6 år. Frem til en eventuell godkjenning av Beslutningsforum er dette den eneste måten norske pasienter kan få behandling med Opdualag

Studien er åpen for inkludering fra 01.01.2022 fram til 01.04.2024.

Bivirkningsfordel

Det foreligger nasjonale behandlingsretningslinjer oppdatert i 2020. De beskriver at pasienter i stadium IV og/eller inoperabelt stadium III bør vurderes for henvisning til inklusjon i utprøvende studier. Her fremgår det at 40–50 prosent av pasienter med metastatisk malignt melanom har BRAF-mutasjon, noe som vil ha betydning for valg av regime i senere linjer, men immunterapi bør vurderes i første linje for alle pasienter. I første omgang anbefales det bruk av en PD-1 hemmer og hos nøye selekterte pasienter med god funksjonsklasse og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av Opdivo og Yervoy vurderes står det i behandlingsretningslinjene.

Man skal generelt være varsom med å sammenlikne data på tvers av studier, men effekten av Opdualag var litt svakere enn Opdivo-Yervoy kombinasjonen i Bristol Myers Squibb sin egen CheckMate-067-studie, som viste median 11,5 måneder med progresjonsfri overlevelse.

Relatlimab ser imidlertid ut til å ha en bivirkningsfordel i forhold til Yervoy siden den gir betydelig færre rapporterte alvorlige bivirkninger.

Bristol Myers Squibb har også gjennomført studier der den eksperimentelle immunterapien til Nektar Therapeutics - bempeg - ikke ga ytterligere kliniske fordeler for pasienter med føflekkreft når den ble gitt i kombinasjon Opdivo.

I 2018 betalte Bristol Myers Squibb 1 milliard dollar i kontanter og investerte ytterligere 850 millioner dollar i Nektar Therapeutics for rettigheter til å utvikle bempeg i kombinasjon med Opdivo. Avtalen var på den tiden en av de største innen kreftbehandling med immunterapi.