Kreftmedisin har effekt på Alzheimerpasienter

Studien, som er gjort ved Alzheimer’s and Cognition Center på Universitetet i Colorado, presenterer funn fra kliniske forsøk som viser at sargramostim både virker å ha sykdomsbegrensende effekt, samt at det bedrer hukommelsen til Alzheimerspasienter.

- Resultatene i studien er interessante, men de bør tolkes med varsomhet, sier professor i farmakologi ved Universitetet i Oslo, Lars Nilsson til Healthtalk.

-Det som er overraskende, er at effektene observeres hos pasienter med mild til moderat grad av demens. De degenerative prosessene i hjernen har da pågått i kanskje et tiår allerede, understreker Nilsson.

Naturlig protein reduserer amyloid

Målet med de kliniske forsøkene var å undersøke effekten som det naturlige proteinet GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor) har på pasienter med Alzheimers sykdom, forklarer professor i nevrologi, Huntington Potter, til tidsskriftet Nature. Han gjennomførte forsøkene sammen med nevrologene Jonathan Woodcock og Timothy Boyd.

Forskerne testet GM-CSF-proteinet fordi pasienter med revmatoid artritt, også kjent som leddgikt, ikke pleier å utvikle Alzheimers sykdom, og man har tidligere funnet at dette proteinet, som er forhøyet i blodet til pasienter med leddgikt, reduserer amyloid-avsetninger hos mus med Alzheimers sykdom.

Musenes dårlige hukommelse ble redusert i en slik grad at den gikk tilbake til et normalt nivå noen uker etter behandlingen startet.

De økte nivåene av GM-CSF hos pasienter med leddgikt kan dermed være en av grunnene til at de er beskyttet mot Alzheimers sykdom.

-Humant GM-CSF er den aktive komponenten i sargamostim, og vi er de første til å studere effekten av denne medisinen på pasienter med Alzheimers sykdom, understreker Potter.

GM-CSF/sargramostim benyttes for å stimulere ryggmargen til å produsere flere hvite blodceller. Disse kalles makrofager og granulocytter.

I tillegg produseres progenitorceller som reparerer blodkar. Disse hvite blodlegemene sirkulerer gjennom kroppen og fjerner celler, bakterier og amyloid-opphopninger som ikke er ment å være tilstede i kroppen.

En tilleggseffekt er at disse cellene er med på å reparere ødelagte blodkar, samt at de har en gunstig effekt på reparasjoner og vedlikehold i hjernen.

Forskerne fant at korttidsbehandling med sargramostim, økte antallet medfødte immunceller, i tillegg til andre typer immunceller. I tillegg var sargramostin trygt å bruke, og godt tolerert av deltakerne i studien.

Man fant at hukommelsen bedret seg betraktelig, samt at biomarkører i blodet hos pasientene målte forbedring helt opp mot normale verdier, både hva gjaldt amyloid-plakk i hjernen, flokene i cellestrukturen og degenerering av nevroner.

Forsiktig med å trekke konklusjoner

Professor i farmakologi ved Universitetet i Oslo, Lars Nilsson, arbeidet i Huntington Potter’s laboratorium i USA, etter avlagt doktorgradseksamen. Han forteller at de allerede da kunne vise at enkelte faktorer som dannes ved betennelse, påvirket mengden amyloidavleiringer i hjerne hos dyremodeller.

Nilsson er imidlertid nøktern i sin vurdering av funnene i den nye studien;

-Man skal være forsiktig med å trekke langsiktige konklusjoner av studien. Bare 20 pasienter var inkludert i hver gruppe og selve behandlingen pågikk kun tre uker. Flere andre kliniske mål, som pasientenes funksjonsevne i hverdagen ble ikke påvirket av behandlingen, poengterer han.

- Hensikten med Potter’s studie var å bedømme sikkerhet, ikke legemidlets eventuelle sykdomseffekter. Det må bekreftes at legemidlet er sikkert i en større og mer langvarig studie før man kan bedømme om GM-CSF har en framtid som Alzheimerlegemiddel.

-Behandling i 12-18 måneder er praksis i kliniske studier med nye Alzheimerlegemiddel. Leukinesins virkningsmekanisme er relativt generell og det finnes ikke kliniske erfaringer av kronisk behandling.

Man kan ikke utelukke alvorlige bivirkninger ved GM-CSF behandling av relativt svake demenspasienter over lengre tid.

Interessante funn

Samtidig er funnene interessante, ifølge Nilsson. Effekten er interessant og det finnes etter hans mening vitenskapelig støtte.

-Betennelse i hjernen ved Alzheimers sykdom har lenge vært kjent, men betydningen er omdiskutert.

- I lys av relativt nye studier av sykdomsgenetikk og biomarkører, har man imidlertid vist at tidlig aktivering av den medfødte immunresponsen ser ut til å bremse sykdomsprosessene hos Alzheimerpasienter.

Basert på dette mener jeg at studiens observasjoner prinsipielt ikke er overraskende.

-Det som er overraskende, er at effektene observeres hos pasienter med mild til moderat grad av demens. De degenerative prosessene i hjernen har da pågått i kanskje et tiår allerede.

Mange forskere tror i dag at det er veldig vanskelig eller kanskje umulig å påvirke sykdommens degenerative prosesser på et så sent stadium, forteller Nilsson.

I mange kliniske studier behandler man nå pasienter som kun har veldig subtile, kognitive svekkelser, altså på et tidspunkt før de er demente og får problemer med å håndtere funksjoner i hverdagen.

Slike studier muliggjøres av markant forbedret tidlig demensdiagnostikk som har blitt utviklet i løpet av de siste årene.

Diagnostikken er nå mye mer biologisk og vurdering av laboratorieprøver og bildeundersøkelser av hjernen står sentralt og kompletterer den kliniske undersøkelsen. Tidligere var Alzheimers sykdom hovedsakelig en klinisk diagnose.

Foreløpig ingen mirakelmedisiner

Hva gjelder andre behandlingsmetoder ved Alzheimers sykdom, peker Nilsson på at man kan forebygge demens ved å allerede i middelalderen redusere kardiovaskulære risikofaktorer som høyt blodtrykk, kroppsvekt og ugunstige kolesterolverdier, ved å spise middelhavskosthold og være sosialt og fysisk aktiv.

Han forteller videre at legemiddelbehandling med antistoffer mot amyloid-beta sannsynligvis vil komme i klinisk bruk allerede om få år. De blir trolig ikke mirakelmedisiner, men kan bidra til bedre livskvalitet i noen år, ifølge Nilsson. Det pågår flere store kliniske studier med omtrent 1000 pasienter.

Manglende kunnskap

- Man har i løpet av de siste årene oppnådd ny kunnskap om bedre design av pasientstudier, og hvilke kliniske mål som er pålitelige ved effektvurdering av et nytt legemiddel. Det

finnes nå legemiddelkandidater som ved hjelp av bildeundersøkelser har vist å fjerne amyloid-beta avleiringer i hjernen. Spørsmålet er om eliminering av amyloid-beta avleiringer i hjernen påvirker pasientenes funksjonsevne, sier Nilsson.

-Mangel på detaljert kunnskap om sykdomsprosessene og virkningsmekanismene til amyloid-beta antistoffene er dog et problem. Tidlige kliniske effektdata har ikke vært overbevisende, men nyere data viser etter min mening at enkelte amyloid-beta antistoffer har en klinisk effekt. Det er sannsynligvis viktige forskjeller mellom ulike legemiddelkandidater, i valg av klinisk studiedesign og metoder for mål av klinisk effekt.

“The devil in the details”

-Disse forskjellene er avgjørende for fremgang - «the devil in the details». Det er veldig vanskelig å bevise legemiddeleffekter i en kronisk degenerativ sykdom med langsom utvikling og en relativt heterogen pasientpopulasjon. Denne praktiske problematikken blir ofte svært undervurdert.

Å avfeie hele amyloid-hypotesen basert på negative resultater fra kliniske studier er derfor en kunstig forenkling av virkeligheten.

Hva medisinutvikling på dette feltet angår, tror Nilsson at GM-CSF har en for generell virkningsmekanisme, noe som kan medføre problemer for eldre, sårbare Alzheimerpasienter hvis man stimulerer immunsystemet over lengre tid.

-Jeg tror derimot at legemidler som påvirker det medfødte immunsystemet i hjernen har en lovende fremtid. Det finnes solid vitenskapelig støtte for at dette er et fornuftig angrepspunkt for nye legemidler.

Realistiske legemiddelmål

-I min egen forskningsgruppe arbeider vi med å finne legemidler som påvirker TREM2-reseptoren som har flere viktige funksjoner i hjernen og er lokalisert på en spesiell type immunceller, mikroglia. Det er etter min mening en mer spesifikk virkningsmekanisme og et realistisk legemiddelmål.

Man kan også se for seg synergisme ved samtidig behandling med et legemiddel som påvirker amyloid-beta.

-Man må samtidig ta i betraktning at genetiske funnen om det medfødte immunsystemet og Alzheimers sykdom ble gjort for bare få år siden. Historien viser at det i beste fall tar 10-15 år fra grunnleggende vitenskapelige funn til man ser en praktisk, klinisk nytte i samfunnet for eksempel et nytt legemiddel i klinisk bruk.

-Kanskje får vi se et legemiddel som fjerner amyloid-beta avleiringer om tre år. Da har det gått 40 år siden de første banebrytende grunnleggende, vitenskapelige funnene om amyloid-beta og Alzheimers sykdom ble publisert.

-Medisinsk forskning som gir nytte for pasienter er oftest langsiktig virksomhet hvor man bygger «stein-på-stein» med kompetanse og erfaringer, konkluderer Nilsson.