Sotorasib har lovende effekt på KRAS mutert lungekreft - kan bli det første godkjente KRAS-legemidlet

Nå er det publisert en lovende fase I studie som viser at det eksperimentelle legemidlet sotorasib har langvarig effekt på KRAS-mutert ikke-småcellet lungekreft, forteller Brustugun.

- Pasienter med KRAS G12C-mutert avansert ikke-småcellet lungekreft som fikk det eksperimentelle legemidlet sotorasib levde seks måneder uten at kreften forverret seg, sier han.

Dette er en pasientgruppe med dårlig prognose. Internasjonale undersøkelser viser at overlevelsen blant pasienter med avansert stadium av KRAS ikke-småcellet lungekreft eller kolorektal kreft er omtrent 1 til 2 år.

40 år med resultatløs forskning

- Denne nedslående statistikken har ført til nesten fire tiår med forskning dedikert til jakten på et KRAS-målrettet legemiddel. Sotorasib er den første KRAS-hemmeren som har vist effekt i kliniske forsøk. Her er det et stort udekket medisinsk behov, forteller Brustugun.

Sotorasib er et målrettet legemiddel som blokkerer en mutasjon i svulstvevet som heter KRAS G12C. Om lag 13-15 prosent av pasientene med ikke-småcellet lungekreft av typen adenokarsinom har en slik KRAS-mutasjon. 1-3 prosent av pasienter med tarmkreft og andre kreftformer har også en KRAS G12C-mutasjon.

- KRAS G12C er en drivermutasjon i kreftcellen og sender et vekstsignal til cellekjernen at den skal dele seg og vokse. Sotorasib hemmer dette enzymet slik at det ikke sender disse signalene innover i kreftcellen, forteller Brustugun.

I videoen under kan du se hvordan Sotorasib binder seg til overflaten på KRAS G12C.

Lovende resultater

- Foreløpig er det relativt få pasienter som har testet ut dette legemidlet, men resultatene er absolutt lovende. Og dette er en pasientgruppe som ikke tidligere har hatt et tilbud om målrettet behandling, sier han.

Studien heter CodeBreaK 100 og er publisert i the New England Journal of Medicine. Forskerne testet ut fire doseringsnivåer av tablettbehandlingen sotorasib. Totalt 129 pasienter (59 med ikke-småcellet lungekreft, 42 med kolorektal kreft og 28 med andre svulster) ble inkludert i studien. Alle pasientene hadde tidligere fått flere andre kreftbehandlinger.

- I gruppen med ikke-småcellet lungekreft fikk 32 prosent delvis respons som innebærer at sykdommen trakk seg tilbake. 88 prosent oppnådde sykdomskontroll og hadde dermed ingen utvikling av sykdommen, men fikk en stabilisering av sykdommen i et meningsfylt tidsrom, sier Brustugun. Han forteller at blant de som hadde nytte av behandlingen viser studien foreløpig at de hadde nytte av den i 11 måneder (duration of response).

- Når man tar med både de som hadde nytte av behandlingen og de som ikke hadde nytte, oppnådde om lag halvparten av pasientene progresjonsfri overlevelse. Median progresjonsfri overlevelse var 6,3 måneder, sier Brustugun. Han legger til at Sotorasib ble godt tolerert.

Det er legemiddelselskapet Amgen som har utviklet Sotorasib, selskapet har stor tro på at sotorasib kan bli et viktig legemiddel for pasienter som har ikke-småcellet lungekreft med KRAS G12C-mutasjon.

-Amgen er veldig glad for de gode resultatene i studien. Dette er gode nyheter for denne pasientgruppen som per i dag har et udekket medisinsk behov. Studien viser også hvor viktig det er med presisjonsmedisin og at alle pasienter bør få mulighet til utvidet gentesting, sier medisinsk rådgiver i Amgen Norge, Mariam Lofwander.

Udekket medisinsk behov

Brustugun forteller at i dag er immunterapi og kjemoterapi i kombinasjon førstelinjebehandlingen for denne pasientgruppen. - Pasienter som ikke har effekt på denne behandlingen går over til cellegift alene, og her kan vi se responsrater helt nede i 10 prosent og ganske kortvarig effekt samt endel bivirkninger. Bivirkningene med sotorasib er generelt milde, selv på den høyeste dosen 960 mg daglig. 20 prosent av pasientene har bivirkninger på grad 3 og 4. Dette er bivirkninger som merkes, men den behandlingen vi kan tilby i dag gir langt flere og alvorligere bivirkninger enn sotorasib, sier han.

Topplinjedata fra fase II studie.

Brustugun forteller at CodeBreaK 100 studien viste at det er pasientene som fikk maksdosen Sotorasib på 960 mg. daglig som oppnådde best effekt.

Nå har Amgen gått ut med topplinjedata fra en fase II studie, der kun maksdosen ble testet ut hos 129 pasienter med ikke-småcellet lungekreft hvis sykdom hadde forverret seg til tross for at de tidligere hadde blitt behandlet med to andre legemidler. Amgen har ikke gått ut med detaljer fra fase II studien, men sier i en pressemelding at de nye dataene er "konsistente" med 35 prosent responsrate som ble observert hos de 34 pasientene som fikk den høyeste sotorasib-dosen i fase I-studien.

Amgen forteller at de vil publisere dataene fra fase II studien på World Congress on Lung Cancer (WCLC) i januar neste år.

Behov for gentesting

- Nå kommer det stadig flere målrettede legemidler som angriper genmutasjoner i kreften, ikke minst innen ikke-småcellet lungekreft. Forutsetter innføring av målrettet medisin som denne KRAS-hemmeren testing av kreftsvulstens genetiske egenskaper?

- Ja det vil jeg si. Noen av disse genforandringene er litt vanskelige å fange opp med neste-generasjon gensekvensering (NGS), men akkurat denne punktmutasjonen i KRAS-genet G12C, fanges opp av genpanelene som vi kan bruke. Innføring av målrettet medisin forutsetter testing av kreftsvulsten, der både genetiske egenskaper og andre trekk ved svulsten blir kartlagt i stor detalj. Siden det er kommet behandlingsmuligheter for en rekke ulike genforandringer, er det nå et økende behov for nestegenerasjonssekvensering (NGS), der mange gener testes samtidig. Flere norske sykehus har allerede innført nestegenerasjonssekvensering i sin rutinediagnostikk av lungekreft, sier Brustugun.

Drammen sykehus kjøper inn NGS

Flere norske sykehus går nå over til en slik bred gentesting. Også Drammen sykehus har nå besluttet å kjøpe inn NGS-maskiner.

- Nå er det bare noen får dager siden vi fikk beskjed at Vestre Viken har besluttet å kjøpe inn NGS-maskiner. Det er vi glade for. Alle patologiavdelinger med respekt for seg selv bør kjøpe inn NGS, sier Brustugun.

7 genetiske driver

Han forteller at testing og identifisering av biomarkører og muligheten til å gi presisjonsmedisin forbedrer behandlingsresultatene. Antall kjente molekylære drivere som fører til kreft fortsetter å øke. Det er også flere målrettede behandlingsalternativer tilgjengelig i dag enn noen gang tidligere.

- Vi vet at det innen lungekreft finnes 7 genetiske drivere - EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET og RET - som det i dag finnes målrettet behandling for, og som vi må teste for. Flere av legemidlene har median effekt på mange år. Lungekreft er den diagnosen der det finnes mest målrettet behandling, men også andre diagnoser kommer etter, blant annet prostatakreft.

Han forteller at norske pasienter foreløpig kun kan få tilbud om målrettet behandling innenfor EGFR, ALK og ROS1 mutert kreft, siden det bare er innenfor disse områdene at Beslutningsforum har godkjent behandlinger.

På diagnosetidspunktet blir derfor alle norske pasienter som får diagnosen ikke-småcellet lungekreft av typen ikke-plateepitelkarsinom testet for genforandringer i EGFR-, ALK- og ROS1-genet, i tillegg til at PD-L1-nivået bestemmes ved immunhistokjemi. Pasienter som får påvist høye nivåer av PD-L1 kan få tilbud om immunterapi.

Når det gjelder målrettet behandling av BRAF-mutasjonen har Dabrafenib (Tafinlar) nylig fått markedsføringstillatelse i Norge, men foreløpig har ikke Beslutningsforum innført denne behandlingen.