Immunterapi har bedre effekt når kreftcellene får mindre sukker

- Dette er en svært nyttig studie som har relevans for forskning som vi gjør, sier professor Kjetil Taskén som leder Institutt for kreftforskning ved Oslo Universitetssykehus. Dette er landets største kreftforskningsmiljø.

Alle celler i kroppen benytter sukker som energikilde. Det gjelder også for kreftcellene. Immuncellene bruker sukker til å vokse og dele seg for å styrke immunresponsen.

Forskere ved Memorial Sloan Kettering (MSK) Cancer Center har undersøkt hva som skjer dersom kreftceller og immunceller må kjempe om den samme sukkertilgangen. Gjennom museforsøk og pasientdata, fant forskerne en direkte sammenheng mellom mengden sukker en svulst konsumerer, og effektiviteten av immunterapi. 

Jo mer sukker svulsten konsumerte, jo mindre effektiv var immunterapien. 

Blokkerte kreftcellenes tilgang til sukker

Funnene i studien “CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumors” er nettopp publisert i tidsskriftet Nature, og her viser forskerne fra MSK at å blokkere kreftcellers sukkerkonsum kan tippe vektskålen i favør av immuncellene, spesielt hvis disse er aktivert av immunterapimedisiner. 

Forskerne skriver at ved å begrense konkurransen om næringsstoffer i svulstens mikromiljø kan man øke effektiviteten av immunterapi.

T-cellene drar fordel av mer sukker

- Hvis vi reduserer svulstens bruk av sukker, kan vi fristille mer av det, slik at immuncellene i stedet benytter sukkeret, noe de vil dra fordel av sier, Taha Merghoub, en av forskerne bak studien.

I undersøkelsen har man sett på brystkreft hos mus, som har høy energiomsetning, for å undersøke forholdet mellom kreftcellenes bruk av sukker og responsen på immunterapi. 

Man benyttet seg av to grupper med svulster, hvor man i den første slo ned sentrale enzymer i sukkeromsetningen som trengs for raskt å kunne konsumere sukker. 

I gruppe nummer to, lot man enzymene være, slik at de kunne fungere som normalt. 

Begge gruppene med svulster ble avlet frem i mus, som deretter ble behandlet med immunsjekkpunkthemmere som virker på CTLA-4, før man satte man i gang operasjoner for å fjerne svulstene.

Kreften utvikler mekanismer for å unnslippe kroppens immunsystem

Forskerne fant at musene, hvis svulster konsumerte mindre sukker, overlevde lenger og hadde en mye lavere grad av spredning enn musene med svulster som tok opp mer sukker.

Disse funnene understreker behovet for behandling som kan forhindre kreftceller fra å bruke sukker, samtidig som immuncellene gis mulighet til å benytte glukosen fritt.

Kjetil Taskén, leder Institutt for kreftforskning ved Oslo Universitetssykehus, mener at studien både er interessant for kreftforskningen generelt, men også for hans forskningsgruppe spesielt.

Her får vi innsikt i hvordan kreftsvulster utvikler mekanismer for å kunne unnslippe kroppens eget immunsystem, og dermed hvordan vi kan skru på igjen disse mekanismene. 

For ordens skyld kan det understrekes at det finnes flere hovedklasser av slike mekanismer, sier han og fortsetter:

Når det gjelder immunsjekkpunkthemming, er to typer T-celler sentrale - effektor-T-celler og regulatoriske T-celler. Effektor T-celler er de som faktisk angriper kreftceller og dreper dem, mens regulatoriske T-celler fungerer som en slags brems på effektor T-cellene.

Det viser seg at glukose påvirker disse to T-celletypene forskjellig. Mer tilgjengelig glukose øker effektor-T-cellers evne til å drepe kreftcellene. Men for de regulatoriske T-cellene betyr mer glukose at de mister evnen til å bremse. Det betyr at å frigjøre glukose til immunceller har en dobbelt gunstig effekt for å øke effekten på immunterapibehandlingen.

- Vårt forskningsteam studerer hvordan effektor T-celler, som gjenkjenner kreftcellene som fremmede fordi de har mutasjoner, og som kommer til svulsten for å eliminere kreftcellene, kan omdannes til såkalte regulatoriske T-celler som hemmer andre T-celler dersom de ikke lykkes med å eliminere kreftcellene. 

Vi viser blant annet at dersom man blokkerer regulatoriske T-celler, får man bedre immunitet mot kreftcellene, og vi jobber med å avdekke om slik blokkering kan brukes i kreftbehandlingen. 

Kreftcellene trigger “stoppknapper” på T-cellene

Kjetil Taskén forteller videre at en annen slik mekanisme for å kunne unnslippe kroppens eget immunsystem, er at kreftcellene trigger det som kalles immun-sjekkpunkter. Han kaller disse “stoppknapper” på T-cellene. Dette er en annen form for bremsemekanisme.

Immunsjekkpunkthemmere ( anti-CTLA-4, anti-PD1 og anti-PD-L1), blokkerer for at kreftcellene kan bruke disse stoppknappene, men det virker ikke på alle pasienter, eller i alle kreftformer, forteller han, fordi kreftcellene har flere måter å unnslippe immunsystemet på, og bruker noen av de andre hovedklassene, for eksempel via regulatoriske T-celler.

Taskén påpeker at studien fra MSK Cancer Centre viser at hvis det er god tilgang på sukker inne i en kreftsvulst, nettopp fordi man hemmer kreftcellenes forbruk av sukker eller tilfører mer sukker, så er de regulatoriske cellene mindre suppressive. Dette forsterker effekten av immunsjekkpunkthemmeren anti-CTLA-4. 

- Dette er interessant fordi det gir mer kunnskap om samspillet mellom kreftcellenes og immuncellenes energiomsetning, og fordi det tar oss videre i å forstå mekanismer for hvordan regulatoriske T-celler virker inne i svulsten og hvordan de samspiller med CTLA-4 som finnes både på effektor T-celler og regulatoriske T-celler. 

Denne nye kunnskapen kan sannsynligvis brukes til å forbedre effekten av immunsjekkpunkthemmeren anti-CTLA-4, avslutter han.