Ahus-legen tror ADC-kombinasjoner vil ta over for cellegift ved blærekreft

– Jeg tror neste steg blir at tradisjonell cellegift går ut, og at det blir et spørsmål om man kan kombinere to eller tre forskjellige antistoff-legemiddelkonjugater (ADC-er)  i blærekreft.

Det sier overlege og uro-onkolog Mohsan Ali Syed ved Akershus universitetssykehus (Ahus) til HealthTalk etter Proffered Paper Session om uro-onkologi på ESMO 2026 i Madrid. 

Målrettet versus tradisjonell

Antistoff-legemiddelkonjugater (ADC-er) består av et antistoff koblet til cellegift, som leveres til kreftcellene. Behandlingene kan dermed erstatte tradisjonell cellegift hos pasienter med muskelinvasiv blærekreft. 

Begge studiene undersøkte om immunterapi før og etter operasjon ga bedre resultater enn cellegift og operasjon alene. Alle pasientene skulle få cellegift med gemcitabin og cisplatin før operasjonen.

 I KEYNOTE-866 ble pembrolizumab (Keytruda) sammenlignet med placebo hos 907 pasienter. I CA017-078 fikk 653 pasienter enten nivolumab (Opdivo) sammen med cellegift og deretter nivolumab etter operasjonen, eller cellegift alene.

– Begge studiene var negative, så ingen signifikant forskjell, verken på EFS eller på overlevelse, sier Syed.

Ingen av studiene viste signifikant bedre hendelsesfri overlevelse med immunterapi. Flere pasienter i immunterapiarmene hadde ingen gjenværende kreft i operasjonspreparatet, men i KEYNOTE-866 ble denne forskjellen ikke formelt statistisk testet. I CA017-078 nådde den ikke studiens forhåndsdefinerte grense for statistisk signifikans.

Resultatene står likevel ikke alene. I fase 3-studien NIAGARA (presentert på tidligere ESMO) ga durvalumab (Imfinzi) lagt til neoadjuvant gemcitabin og cisplatin, etterfulgt av durvalumab etter kirurgi, signifikant bedre hendelsesfri overlevelse og totaloverlevelse hos pasienter med muskelinvasiv blærekreft. Kombinasjonen av immunterapi og cellegift har dermed vist effekt, selv om KEYNOTE-866 og CA017-078 ikke nådde sine primære endepunkter.

EV+P skiller seg ut

Kombinasjonen enfortumab vedotin (Padcev) og pembrolizumab – forkortet EV+P – har ifølge Syed allerede endret behandlingen i metastatisk setting, der Ahus har god erfaring med regimet. Perioperative resultater ble presentert på ASCO GU.

På ESMO ble det lagt fram en ad hoc-analyse fra KEYNOTE-905 hos 255 pasienter som ikke kunne få eller takket nei til cisplatin, og som ble randomisert samtidig til tre armer: perioperativ pembrolizumab alene, perioperativ EV+P eller kun kirurgi.

– Det er den som egentlig slår alle armene, som egentlig var litt forventet, sier Syed om EV+P.

Andelen med pCR var 58,8 prosent med EV+P, 25,3 prosent med pembrolizumab alene og 10,3 prosent med kirurgi alene. Etter to år var anslagsvis 75,8, 55,8 og 41,0 prosent av pasientene i de tre armene uten hendelse. Analysen var ikke formelt statistisk testet.

ctDNA kan skille pasientene

Det Syed trekker fram som viktig i tillegg, er bruken av sirkulerende tumor-DNA (ctDNA). En utforskende analyse fra fase 3-studien KEYNOTE-B15, der 808 cisplatinegnede pasienter fikk enten perioperativ EV+P eller neoadjuvant cellegift, så på ctDNA-status før og etter behandling og kirurgi.

– Vi snakket om ctDNA i fjor i adjuvant setting, men her har man også sett det i perioperativ setting, sier Syed.

I begge armer hadde pasienter som var ctDNA-negative før behandlingsstart eller etter kirurgi, bedre EFS og høyere pCR-rate enn de som var ctDNA-positive. Før kirurgi var 13,0 prosent ctDNA-positive i EV+P-armen, mot 19,7 prosent i cellegiftarmen. Andelen som ble ctDNA-negative i løpet av den neoadjuvante behandlingen, var 82,1 prosent med EV+P og 66,7 prosent med cellegift.

Syed ser også et potensial utenfor blærekreft. På prostatakreft er ctDNA brukt i PROBIO-studien, og på nyrekreft finnes sirkulerende markører som KIM-1, men der er det ifølge Syed veldig tidlig å si noe.

– Men på blære og prostata tror jeg at det kan ha stor nytte.

Flere ADC-er i samme behandling

Antistoff-legemiddelkonjugater (ADC-er) har fått en stadig større plass i blærekreftbehandlingen, og ifølge Syed kommer de så smått inn i prostatakreft også.

– Når vi ser på de nye studiene, ble det presentert en fase 1b-studie nå med to forskjellige ADC-er pluss immunterapi, som ga veldig god respons og toleranse.

Studien han viser til, er kohort 7 i TROPHY-U-01, der 21 pasienter med ubehandlet metastatisk urotelialkreft fikk sacituzumab govitecan (Trodelvy) og enfortumab vedotin sammen med PD-1-hemmeren zimberelimab. Blant 18 pasienter som kunne evalueres for effekt, var objektiv responsrate 83 prosent (72 prosent bekreftet), inkludert tre komplette responser. Bivirkninger av grad 3 eller høyere ble rapportert hos 62 prosent, og forskerne så ingen ekstra toksisitet utover det som var ventet fra legemidlene hver for seg. Studien er liten og i en tidlig fase, og kombinasjonen må testes i større studier før den kan sammenlignes med dagens standardbehandling.

Nye bivirkninger å lære

Dersom cellegiften fases ut, får klinikerne et annet bivirkningsbilde å forholde seg til.

– Jeg tror vi må bli kjent med bivirkningene til de forskjellige ADC-ene – virkningsmekanismene, og hvilke bivirkninger som er knyttet til hvilken type ADC, fordi de virker så forskjellig, sier Syed.

Han er likevel optimistisk.

– Jeg tror at hvis man har erfaring med det, klarer man å takle de bivirkningene like bra som man gjør med cellegift eller immunterapi.

Vil ha perioperativ EV+P godkjent

For norske pasienter mener Syed at resultatene først og fremst handler om tilgang til EV+P.

– Jeg vil si det handler om hva som er best for pasienten. Jeg tenker at det nå er EV+P som slår alle andre standardbehandlinger i metastatisk setting, så jeg tror at vi må jobbe for å få godkjent EV+P i perioperativ setting også.

– Og så kanskje tenke litt på om det skal være studier, eller å implementere ctDNA for å få bedre prognose og seleksjon av pasienter.