Slik ble en billig kreftmedisin standard i norsk øyebehandling

Hvert år settes det rundt 150 000 øyeinjeksjoner på norske sykehus. De fleste gis som behandling av våt aldersrelatert makuladegenerasjon (nAMD) – en sykdom som uten behandling fører til alvorlig synstap og blindhet.

Én av medisinene som gis til norske øyepasienter i dag er imidlertid ikke godkjent som øyemedisin. Likevel brukes den i utstrakt grad, og sparer samfunnet for store kostnader hvert år. 

VEGF-proteinet er sentralt

Behandlingen for våt AMD er øyeinjeksjon av medisin med virkestoffet anti-VEGF, som tørker opp netthinnen og hindrer nydannelse av blodkar. 

Én av anti-VEGF medisinene som gis til mange norske pasienter heter Avastin (bevacizumab). 

Dette er et monoklonalt antistoff – et målrettet kreftlegemiddel som binder seg til proteinet VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor). VEGF får blodårer til å vokse, og det er nettopp VEGF-mekanismen som gjør at den samme medisinen virker mot øyesykdommer som våt AMD.

Legemidlet har ikke blitt søkt om markedsføringstillatelse for bruk i øyet – verken i Europa eller USA. Likevel brukes medisinen som ikke-godkjent behandling av en stor andel av norske pasienter med øyesykdommer, gjennom såkalt «off-label»-bruk.

Marius Dalby er avdelingsleder ved øyeavdelingen på Drammen sykehus, en av landets største øyeavdelinger. Han understreker at det finnes veldig god evidens for bruk av Avastin i øyet.

– Det har vært forsket på av uavhengige forskere i mange sammenhenger, blant annet LUCAS-studien fra OUS som viser at den er sikker og trygg med god effekt på våt AMD, sier Dalby til HealthTalk.

On-label og off-label: hva forskjellen betyr

Når et legemiddel godkjennes av legemiddelmyndighetene, er det alltid for en bestemt bruk – en bestemt sykdom, dose og pasientgruppe – basert på dokumentasjon produsenten har levert. Bruk innenfor denne godkjenningen kalles «on-label». Bruk utenfor – mot en annen sykdom, i en annen dose eller for en annen pasientgruppe – kalles «off-label».

Off-label-bruk er lovlig og ofte nødvendig i klinisk praksis. Men ansvaret for forsvarlighet og dokumentasjon ligger da i større grad på den behandlende legen og helseforetaket, ikke på produsenten. 

I dag får noen norske AMD-pasienter denne behandlingen «off label, gjennom doser som omdeles fra kreftmedisinens originale hetteglass til små øyesprøyter. 

Off-label-bruken oppsto før godkjente alternativer fantes

Off-label-bruken i øyebehandling oppsto i USA midt på 2000-tallet, før godkjente øyemedisiner kom på markedet. Den første medisinen som ble godkjent spesifikt for våt AMD var ranibizumab (Lucentis) fra legemiddelselskapet Roche. Dette var også en VEGF-hemmer, med EMA-godkjenning for behandling av flere retinale sykdommer, herunder våt AMD, diabetisk makulaødem (DME) og retinal veneokklusjon (RVO).

To store uavhengige studier, amerikanske CATT (2011) og britiske IVAN (2013), bekreftet at bevacizumab og ranibizumab ga sammenlignbar synsforbedring – til en brøkdel av prisen. Helsesystemer verden over begynte å bruke Avastin i stedet for de godkjente, dyrere alternativene.

– KI vil ikke erstatte øyelegene. Den vil erstatte dem som ikke bruker KI

Senere kom aflibercept (Eylea) som en tredje VEGF-hemmer, som senere har kommet i ny oppdatert versjon med høyere konsentrasjon av virkestoffet (Eylea 8mg). I 2022 ble faricimab (Vabysmo) godkjent i EU – det første bispesifikke antistoffet for våt AMD, som hemmer både VEGF og angiopoietin-2.

I 2014 ila italienske konkurransemyndigheter Roche og Novartis en bot på rundt 180 millioner euro for det de karakteriserte som ulovlig samarbeid for å begrense bruken av Avastin til fordel for det dyrere Lucentis. EU-domstolen slo senere fast at konkurransemyndighetene kunne forfølge slike saker, selv når det handlet om off-label-bruk. For Avastin-forkjempere i europeiske helsesystemer ble dette en viktig prinsipiell seier.

Da Ipique skulle bli den lovlige øyeversjonen

I inngangen til 2020-tallet forsøkte det nederlandske selskapet Rotterdam Biologics B.V. å rydde opp i den regulatoriske floken: De ville utvikle en ferdigfylt øyeversjon av bevacizumab under handelsnavnet Ipique, og få den formelt godkjent som øyemedisin.

Men det europeiske legemiddelbyrået EMA avslo søknaden i to runder. Det første avslaget kom 11. november 2021. Etter at selskapet ba om revurdering, ble avslaget bekreftet 24. februar 2022. 

Nederlandsk ekspert krever endret design på øye-studier - britisk lege er ikke enig

Avslaget handlet ikke om at intravitreal bevacizumab er ineffektivt eller utrygt mot våt AMD – tvert imot anerkjente EMA at off-label-bruken er etablert praksis. Avslaget handlet om at Rotterdam Biologics ikke hadde fremlagt sammenlignende dokumentasjon som viste at deres eget preparat var ekvivalent med de bevacizumab-produktene som ble brukt i de eksisterende studiene, i dette tilfellet Avastin.

Det norske vedtaket: «Tatt til orientering»

I kjølvannet av EMAs avslag ble spørsmålet om off label Avastin-bruk formelt behandlet i det norske beslutningssystemet. Daværende Statens legemiddelverk – nå Direktoratet for medisinske produkter (DMP) – tok initiativ til et metodevarsel om bruk av bevacizumab til behandling av våt AMD. 

Saken ble behandlet i et interregionalt fagdirektørmøte 18. august 2022, der de fire fagdirektørene besluttet å innføre bevacizumab som førstelinjebehandling.

Fem dager senere, i Beslutningsforums møte 23. august 2022, ble vedtaket formelt omtalt slik i protokollen: 

«Beslutninger fra interregionalt fagdirektørmøte 18. august 2022 tas til orientering og nettsidene til Nye metoder oppdateres i henhold til fagdirektørenes beslutning/konklusjon.»

AMD-pasient Astri Wold om øyebehandling: – Jeg har fått et liv jeg kan leve med

I praksis betyr det at et vedtak om å gjøre off-label-bruk av en kreftmedisin til norsk førstelinjebehandling for en stor pasientgruppe ble fattet uten en selvstendig offentlig debatt i Beslutningsforum.

Dalby sier til HealthTalk at norske øyeavdelinger nå har mer enn 15 års erfaring med Avastin-behandling, og han påpeker at kostnadsforskjellen mellom Avastin og andre anti-VEGF har vært svært stor. 

– Det har spart samfunnet for enorme summer. Det har også ført til at priser på konkurrerende produkter blir lavere, slik at vi i Norge faktisk har blant verdens rimeligste priser for intravitreal anti-VEGF. 

Han påpeker imidlertid at bildet nå ser annerledes ut med 3.generasjons anti-VEGF (Eylea 8mg og Vabysmo) som kan gi lengre intervaller.

– Totalkostnaden kan være konkurransedyktig for nye medikamenter versus Avastin fordi intervallene mellom behandlinger i mange tilfeller kan bli betydelig lenger med nye medisiner.

Samtidig er han klar på at de helseøkonomiske beregningene og medisinskfaglige vurderingene er ganske kompliserte.

– De legger til grunn antagelser med dertil usikkerhet, involverer en del indirekte kostnader, og vil kunne vurderes ulikt ut i fra hvilket perspektiv man har, sier Dalby.

Off-label-bruk av Avastin mot våt AMD er ikke et særnorsk fenomen. I Storbritannia tillater NHS Avastin som likeverdig alternativ etter en rettsprosess der Bayer og Novartis tapte. Frankrike etablerte i 2015 en egen regulatorisk ramme for off-label-bruk av Avastin mot AMD. 

Slik snudde øyeavdelingen køkrisen – kuttet injeksjoner med 20 prosent

Det særegne ved den norske situasjonen er ikke off-label-bruken som sådan, men formen på vedtaket – og spørsmålet om hvor godt informert pasientene faktisk er.

St. Olavs-hendelsen og alvorlig øyeinfeksjon

Den 23. mai 2017 fikk tolv pasienter ved St. Olavs hospital intravitreal injeksjon med Avastin trukket opp fra ett enkelt hetteglass og fordelt på flere sprøyter. Noen dager senere returnerte elleve av dem med alvorlig endoftalmitt – en bakteriell infeksjon i øyet. Alle elleve måtte gjennom kirurgisk fjerning av glasslegemet i øyeeplet og injeksjon av antibiotika.  Statens helsetilsyn skrev i tilsynsrapporten at endoftalmitt «i mange tilfeller» gir varig synsskade.

Det var ikke medikamentet i seg selv som medførte infeksjonen, men splittingen av medikamentet, som øker risikoen for endoftalmitt. I tilsynsrapporten fra august 2017 konkluderte Helsetilsynet med at sykehuset ikke hadde gitt forsvarlig helsehjelp. Helsetilsynet konstaterte også brudd på informasjonsplikten, fordi pasientene ikke var blitt informert om at de fikk en off-label-behandling. 

Rapporten formulerte årsaksanalysen i klartekst: «Valget av medikament og gjenbruk av en pakning til flere pasienter ble gjort av økonomiske hensyn.»

Videre skriver Helsetilsynet:

«En mulig barriere mot hendelsen kunne være å benytte et «on-label» medikament som ville blitt levert i pakningsstørrelser tilpasset behandlingsdosene.»

– Det er gitt enormt antall injeksjoner med Avastin i Norge, trolig flere millioner, og det er ikke medikamentet som gir risiko for endoftalmitt, det er opptrekksprosedyren. Dette har vært samme problemstilling for on-label, helt frem til nylig når man har fått ferdigfylte sprøyter. Likevel fortsetter praksis med opptrekk, og det er meg bekjent ikke høyere endoftalmittrater i Norge enn i sammenlignbare land, sier Dalby til HealthTalk. 

Øye for pris

Prisforskjellen var og er fortsatt sentral for off label-bruken av Avastin – ikke minst fordi patentutløp og biotilsvarende konkurranse har holdt prisen lav: 

Per behandlingsdose kostet Avastin i 2017 47 kroner, ifølge tilsynsrapporten etter St. Olavs-hendelsen i 2017. Lucentis kostet ifølge rapporten den gangen 2 713 kroner. Eylea kostet 4 921 kroner.

– Avastin er vesentlig dyrere enn dette hos oss i dag, sier øyelege Marius Dalby. 

Like viktig var det Helsetilsynet fant da de kartla landets øyeavdelinger. Avastin var førstevalg ved ni av tolv avdelinger. Ti av tolv splittet medikamentene i avdelingen selv – kun to brukte sykehusapotek. 

Avastin utgjorde over 75 prosent av all intravitreal injeksjonsbehandling i Norge i 2016. Helsetilsynet adresserte derfor anbefalingene til hele landet: bruk av medikamenter fra én pakning til flere pasienter «bør unngås», 

Øyelegen roser effektivisering ved SNR-sykehuset: – Jeg har ikke vært bekymret

Dalby bekrefter at dette var en anbefaling fra Helsetilsynet, men at anbefalingen beror på en misforståelse.

– Disse batchene lages på industrielt vis og ingen klarer i dagens system å skille ut produksjonsbatcher. Alle er i prinsippet laget i samme runde, så om man får bakterie inn i en produksjonslinje vil det gjelde alle batcher. Anbefalingen mangler evidensgrunnlag. Vi fulgte det i mange år, men gjør ikke det lenger, sier Dalby. 

Videre anbefalte Helsetilsynet at all splitting «bør skje i apotek eller tilsvarende fasiliteter», og pasienter «skal informeres» om off-label-bruken.

Avdelingslederen ved øyeavdelingen på Drammen sykehus sier Helstilsynets anbefaling medførte en stor omorganisering basert på det han mener var et «svakt evidensgrunnlag».

– Alle andre sykehus enn St. Olavs som hadde trukket opp selv hadde gjort dette forsvarlig, og ingen hadde opplevd clustere med endofalmitter. At apoteket har overtatt har sine fordeler og ulemper. Det gir veldig gode hygieniske forhold ved splitting. Samtidig har det gitt mer komplisert logistikk og høyere kostnader for samfunnet.

Avastin har fått utfordrere

Dalby fremholder at «off label»-bruken av Avastin er trygg og veldokumentert. Men utviklingen på feltet kan skape endring.

Seksjonsleder om øyeprosjektet i Molde: – Involvering har vært helt avgjørende

– Avastin er veldig godt utprøvd i Norge og har veldig god sikkerhet – akkurat samme sikkerhet som de andre anti-VEGF-medisinene. Effekten hos mange er veldig god. Imidlertid utfordres Avastin av nyere medisiner med lenger intervaller, samt biotilsvarende legemidler av 2.generasjons anti-VEGF. Så hvorvidt vi vil fortsette med Avastin og i hvilket formål er i dag mer usikkert enn på lenge , sier han til HealthTalk.

Han påpeker at Avastin fortsatt er førstevalg i Drammen ved våt AMD, men at problemstillingen er oppe til diskusjon. 

– De nyere, tredjegenerasjons anti-VEGF har ofte en tilleggseffekt som kan gi lengre intervaller mellom behandlingene. Klarer en pasient ikke å komme over åtte uker mellom hver behandling, prøver vi tredjegenerasjon. Biotilsvarende utgaver av andregenerasjons anti-VEGF er også en del av bildet, og kanskje er den Avastins største utfordrer nå? spør Dalby.

Dette er første artikkel i HealthTalks temaserie om norsk øyehelsetjeneste.