Pfizers ADC-håp klarte ikke å slå gammel cellegift i lungekreft

• Sigvotatug vedotin viste ikke signifikant overlevelsesgevinst mot docetaksel i en fase 3-studie hos tidligere behandlede pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft. 

• Pfizer peker likevel på signaler hos pasienter som hadde fått færre tidligere behandlingslinjer – og satser videre i førstelinje i kombinasjon med Keytruda.

Pfizer melder at selskapets eksperimentelle antistoff-legemiddelkonjugat sigvotatug vedotin ikke nådde hovedmålet i fase 3-studien SigVie-002, tidligere kjent som Be6A Lung-01.

Studien sammenlignet sigvotatug vedotin med docetaksel hos voksne pasienter med lokalt avansert, inoperabel eller metastatisk ikke-plateepitel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), som tidligere hadde fått én eller flere behandlingslinjer.

Hovedendepunktet var totaloverlevelse. I den samlede studiepopulasjonen viste ikke sigvotatug vedotin en statistisk signifikant forbedring i totaloverlevelse sammenlignet med docetaksel.

Dermed klarte ikke Pfizers ADC-kandidat å vise at den kan erstatte en etablert cellegiftbehandling i denne settingen.

Store forventninger

Sigvotatug vedotin er et antistoff-legemiddelkonjugat rettet mot integrin beta-6 (IB6), et protein som ifølge Pfizer uttrykkes i om lag 90 prosent av NSCLC-svulster og er assosiert med dårlig prognose.

Legemidlet kom inn i Pfizers portefølje da selskapet kjøpte Seagen for 43 milliarder dollar i 2023. Oppkjøpet var et av de største grepene Pfizer har gjort for å styrke sin posisjon innen kreftbehandling, særlig innen ADC-er – en legemiddelklasse som kombinerer målrettet antistoffbehandling med cellegiftlast.

Forventningene til sigvotatug vedotin har vært høye. Legemidlet har vært trukket frem som en mulig vekstdriver for Pfizer senere dette tiåret, og fase 3-resultatene var ventet som en viktig avklaring for selskapets onkologisatsing.

At studien nå ikke viser signifikant overlevelsesgevinst mot docetaksel, er derfor et tydelig tilbakeslag for programmet i tidligere behandlet avansert NSCLC.

Peker på signaler i andrelinje

Selv om studien var negativ i totalpopulasjonen, fremhever Pfizer at det ble observert en sterkere trend for både totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse hos pasienter som kun hadde fått én tidligere systemisk behandlingslinje. Denne gruppen utgjorde rundt to tredeler av studiepopulasjonen.

Selskapet beskriver også sikkerhetsprofilen som håndterbar og i tråd med tidligere studier.

Formuleringen fra Pfizer tyder likevel på at funnene i undergruppen ikke er tilstrekkelige til å endre hovedkonklusjonen fra studien. Når en studie ikke når sitt primære endepunkt, vil slike undergruppefunn normalt bli vurdert som hypotesegenererende, med mindre de er klart forhåndsdefinerte og statistisk robuste.

Satser videre med Keytruda

Pfizer avskriver likevel ikke sigvotatug vedotin. Selskapet viser til fase 1-data i førstelinje og mener observasjonene fra SigVie-002 støtter videre utvikling tidligere i behandlingsforløpet.

En pågående fase 3-studie evaluerer sigvotatug vedotin i kombinasjon med pembrolizumab, Mercks PD-1-hemmer Keytruda, i førstelinjebehandling av avansert NSCLC hos pasienter med PD-L1 TPS på minst 50 prosent.

Pfizers faglige begrunnelse er at sigvotatug vedotin kan indusere immunogen celledød, noe som potensielt kan gi en biologisk rasjonell kombinasjon med immunterapi. Dette er særlig relevant i tidligere behandlingslinjer, der immunforsvaret kan være mer intakt enn hos tungt forbehandlede pasienter.

Solange Peters, professor og leder for medisinsk onkologi og thorakale kreftformer ved Lausanne University Hospital, sier i Pfizers pressemelding at man ikke bør undervurdere til docetaksel i denne settingen. Hun peker samtidig på at dataene hos andrelinjepasienter kan støtte videre vitenskapelig evaluering av sigvotatug vedotin tidligere i behandlingsforløpet og i kombinasjon med immunterapi.