Ny Alzheimer-behandling bremset kognitiv svikt – men resultatene spriker

Resultatene fra fase 2-studien CELIA ble presentert under Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) i London.

Studien undersøkte diranersen hos 416 personer med tidlig Alzheimers sykdom. Legemidlet skiller seg fra de EU-godkjente Alzheimer-behandlingene Leqembi og Kisunla, som foreløpig ikke er innført i Norge, ved at det retter seg mot tau – et protein som er tett knyttet til tap av nerveceller og kognitiv svekkelse.

Behandlingen reduserte nivåene av tau i spinalvæsken med mellom 50 og 65 prosent. Hjerneavbildning viste også mindre tau-patologi i flere deler av hjernen.

Laveste dose ga best effekt

Deltakerne fikk én av tre doseringsregimer gjennom injeksjon i spinalvæsken: 60 milligram hvert halvår, 115 milligram hvert halvår eller 115 milligram hver tredje måned.

Den laveste dosen ga de beste resultatene. Blant de 60 pasientene som fikk 60 milligram hvert halvår, ble den kognitive og funksjonelle forverringen redusert med 26 prosent sammenlignet med placebo på måleverktøyet CDR-SB.

Forskjellen var 0,54 poeng på den 18 poeng lange skalaen.

Effekten var svakere med de høyere dosene. Behandling med 115 milligram hvert halvår bremset forverringen med 14 prosent på CDR-SB, mens den samme dosen gitt hver tredje måned ga en reduksjon på 9 prosent.

Dermed nådde studien ikke sitt primære endepunkt: å vise at effekten økte i takt med dosen. Tvert imot var effekten størst med den laveste dosen.

Opptil 50 prosent langsommere svekkelse

På flere sekundære måleverktøy ga den laveste dosen lovende resultater. Sammenlignet med placebo ble forverringen redusert med:

• 42 prosent på ADAS-Cog13, som måler kognitiv funksjon

• 50 prosent på MMSE, en mye brukt test av blant annet hukommelse og orientering

• 30 prosent på modified iADRS, som kombinerer kognisjon og daglig funksjon

• 23 prosent på ADCOMS, som fanger opp tidlige sykdomsendringer

Det var imidlertid ingen forskjell mellom diranersen og placebo på ADCS-ADL-MCI, som måler hvordan pasientene fungerer i dagliglivet.

Biogen opplyser at flertallet av forskjellene på de sekundære endepunktene var nominelt statistisk signifikante. Siden studien ikke nådde primærendepunktet, og den laveste dosegruppen var relativt liten, må funnene likevel tolkes med forsiktighet.

– Et bevis på prinsippet

Professor Cath Mummery ved University College London ledet studien. Hun mener resultatene gir det hittil tydeligste signalet om at reduksjon av tau kan påvirke sykdomsforløpet.

– Denne studien er etter min vurdering et bevis på prinsippet. Hvis man endrer tau, kan man endre sykdomsforløpet. Det har vi ikke hatt tidligere, sier hun til Reuters.

Maria Carrillo, forskningsdirektør i Alzheimer’s Association, peker på at doseforløpet var det motsatte av hva forskerne hadde forventet. Likevel mener hun at behandlingen er verdt å gå videre med.

Skrur ned produksjonen av tau

Diranersen er et såkalt antisense-oligonukleotid, forkortet ASO. Legemidlet retter seg mot budbringer-RNA fra MAPT-genet og reduserer dermed produksjonen av tau.

Tidligere legemiddelforsøk har i stor grad brukt antistoffer for å fjerne bestemte former for tau utenfor nervecellene. Diranersen skal i stedet redusere produksjonen av alle former for tau, både inne i og utenfor cellene.

Dette skiller behandlingen fra Leqembi og Kisunla, som fjerner avleiringer av proteinet amyloid fra hjernen.

Ingen tilfeller av ARIA

De vanligste bivirkningene var milde eller moderate og i hovedsak knyttet til injeksjonen i spinalvæsken. Blant disse var smerter, hodepine etter spinalpunksjon og forbigående forvirring.

Det ble ikke registrert tilfeller av ARIA – hevelse eller små blødninger i hjernen som er en kjent risiko ved behandling med Leqembi og Kisunla.

Resultatene fra en fase 2-studie med 416 deltakere er likevel ikke tilstrekkelige til å utelukke sjeldne eller langsiktige bivirkninger.

Biogen planlegger én avgjørende fase 3-studie med oppstart i 2027. Resultatene er ventet i 2030 eller 2031.

Leqembi kan koste Norge 2,8 milliarder

Mens diranersen fortsatt er flere år unna en mulig godkjenning, står Norge allerede overfor krevende prioriteringer rundt de første amyloidbehandlingene.

Direktoratet for medisinske produkter (DMP) har nylig ferdigstilt metodevurderingen av Leqembi. Legemidlet er godkjent i EU og Norge for en avgrenset gruppe pasienter med tidlig Alzheimers sykdom, men er ennå ikke innført i den offentlige spesialisthelsetjenesten.

DMP anslår at Leqembi med dagens maksimalpris vil koste rundt 2,99 millioner kroner per vunnet kvalitetsjusterte leveår. Budsjettvirkningen for helse- og omsorgstjenesten kan bli om lag 2,8 milliarder kroner i året med størst belastning.

En stor del av kostnadene skyldes ikke selve legemidlet, men utredning, infusjoner, MR-undersøkelser og annen oppfølging. DMP beregner at kostnaden fremdeles ville vært rundt 830.000 kroner per vunnet kvalitetsjusterte leveår dersom selve legemidlet var gratis.

DMP mener heller ikke at behandlingen vil gi besparelser i pleie- og omsorgstjenesten som oppveier kostnadene:

– De relativt store kostnadene forbundet med behandlingen vil ikke gi et redusert pleie- og omsorgsbehov som veier opp for de økte kostnadene. DMP vurderer at behandling med lecanemab ikke vil gi vesentlige endringer i behovet for sykehjemsplasser, heter det i metodevurderingen.

Direktoratet vurderer effekten av Leqembi som begrenset og mener den kliniske betydningen er usikker. Metodevurderingen viser dermed hvor høy terskelen kan bli for nye Alzheimer-behandlinger, selv når de har vist positiv effekt i en stor fase 3-studie.

Leqembi-saken venter nå på den videre behandlingen i Nye metoder. Metodevurderingen av Lillys konkurrerende amyloidbehandling Kisunla pågår fortsatt.