Ny kombinasjonsbehandling viser lovende effekt ved tilbakevendende KLL

Det viser nye data fra fase 1-studien BGB-11417-101, som ble presentert som muntlig foredrag under årets EHA-kongress i Milano.

Selv om KLL-behandlingen har gjort store fremskritt det siste tiåret, opplever mange pasienter tilbakefall og trenger ny behandling. I denne studien har forskerne kombinert to legemidler med utfyllende virkningsmekanismer:

• Sonrotoclax er en videreutvikling av BCL2-hemmeren venetoklaks. Den er mer selektiv og potent, har kortere halveringstid og viser ingen tegn til opphopning i kroppen.

• Zanubrutinib er en såkalt BTK-hemmer med dokumentert effekt hos KLL-pasienter, også de med høyrisikobiologi. Sammenlignet med forgjengeren ibrutinib har den vist færre hjerterelaterte bivirkninger.

– Dette er en rasjonell og lovende kombinasjon. Ved å angripe leukemicellene gjennom to ulike mekanismer kan vi oppnå dypere og mer varige responser, sa hovedutprøver Chan Y. Cheah under sin presentasjon.

Vil du få med deg de viktigste nyhetene om blodkreft og blodsykdommer fra Europas største hematologi-kongress? Meld deg på nyhetsbrevet vårt her, og få med deg alle våre artikler, video- og podcast-intervjuer fra kongressen.

– Mye å spille på

Overlege og forsker Eirik Tjønnfjord ved Sykehuset Østfold mener de nye dataene er oppløftende:

– Med disse to andregenerasjonslegemidlene kan vi få et lovende nytt behandlingsalternativ å spille på. Studien viser også at behandlingen er trygg, selv for pasienter som tidligere har fått BTK-hemmer, sier han.

Han peker på at sonrotoclax har flere egenskaper som gjør den interessant:

– Den har raskere innsettende effekt, er mer potent og mer spesifikk enn venetoklaks. Samtidig ser vi lavere forekomst av bivirkninger, noe som trolig skyldes bruken av zanubrutinib – som har en gunstig bivirkningsprofil.

Studien: Behandling i to trinn

Studien inkluderte 47 pasienter med tilbakevendende eller refraktær KLL. Medianalderen var 65 år, og mange hadde ugunstige genetiske trekk: 26 prosent med del(17p) og 73 prosent med umutert IGHV.

Pasientene fikk først zanubrutinib alene i 8–12 uker, før sonrotoclax ble lagt til i økende doser fra 40 til 640 mg. Hensikten med opptrappingen var å redusere risikoen for tumorlysesyndrom – en potensielt alvorlig reaksjon når store mengder kreftceller brytes ned samtidig.

Pasienter som tidligere hadde sviktet på BTK-hemmer var ekskludert, men sju deltakere hadde brukt BTK-hemmer som siste behandling før de startet i studien.

Nesten alle responderte – mange uten restsykdom

Responsraten i studien var høy: Av 46 vurderbare pasienter oppnådde hele 95,7 prosent behandlingsrespons. Halvparten fikk komplett respons, og median tid til komplett respons var 10,2 måneder.

I tillegg ble nivået av restsykdom målt med såkalt MRD-testing (measurable residual disease). 80 prosent av pasientene oppnådde uMRD – det vil si at det ikke er målbar restsykdom igjen i blodet. Blant pasientene som fikk minst 160 mg sonrotoclax og hadde vært i behandling i minst 96 uker, oppnådde samtlige uMRD.

– Det pågår nå en viktig diskusjon i det kliniske miljøet om hvorvidt vi bør bruke de mest potente legemidlene først – for å oppnå dyp remisjon så raskt som mulig. Det gir pasientene et bedre utgangspunkt, sier Tjønnfjord.

God tolerabilitet – ingen tilfeller av TLS

Behandlingen ble generelt godt tolerert. Det ble ikke observert noen dosebegrensende toksisitet, og maksimal tolerert dose ble ikke nådd.

Covid-19 var den hyppigst rapporterte bivirkningen (36 prosent), mens alvorlig neutropeni (lavt antall nøytrofile hvite blodceller) forekom hos 28 prosent. Ingen pasienter fikk febril neutropeni, og det ble ikke rapportert noen tilfeller av tumorlysesyndrom.

Fire pasienter (8,5 prosent) avsluttet behandlingen på grunn av alvorlige bivirkninger, inkludert myelodysplastisk syndrom og meningokokksepsis. Ingen dødsfall var relatert til behandlingen.

– De nye BTK-hemmerne som zanubrutinib er mer målrettede og gir færre bivirkninger. De er derfor tryggere å bruke – også hos pasienter med andre sykdommer, sier Skånland.

Behandlingsskiftet er i gang

Også forsker Sigrid Skånland mener sonrotoclax representerer et viktig tilskudd:

– Venetoklaks er et svært viktig og effektivt legemiddel for mange pasienter, men det er veldig spennende at det nå kommer en konkurrent som kan gi oss flere behandlingsmuligheter. Våre laboratorieforsøk viser at sonrotoclax er mer potent, sier hun.

Hun understreker at dette fortsatt er en tidligfasestudie, og at det vil ta tid før behandlingen eventuelt blir tilgjengelig i praksis.

Norske pasienter allerede godt stilt

Eirik Tjønnfjord påpeker at norske pasienter allerede har tilgang til en svært effektiv førstelinjebehandling:

– I februar godkjente Beslutningsforum kombinasjonen ibrutinib og venetoklaks som førstelinjebehandling. Det er gledelig at pasientene i Norge allerede får tilgang til det som fremstår som den beste strategien i dag.

Han har samtidig stor tro på at sonrotoclax og zanubrutinib vil få en fremtidig rolle:

– Jeg er overbevist om at denne kombinasjonen vil bli godkjent når registreringsstudien er klar. Da får vi et nytt og viktig alternativ for pasienter som får tilbakefall etter dagens standardbehandling, sier han.

Basert på disse funnene – høy andel MRD-negativitet, langvarig sykdomskontroll og lav bivirkningsrate – tas behandlingen nå videre til fase 2 og 3

Mot en tidsbegrenset behandlingsstandard

Ifølge Skånland peker kombinasjonen også i retning av et større skifte i behandlingen av KLL:

– I ESMO-guidelines anbefales nå tidsbegrenset kombinasjonsterapi som førstelinje for de fleste pasientgrupper. Det er viktig, særlig fordi KLL ofte er en sykdom man lever lenge med. Å slippe livslang behandling betyr mindre belastning for pasientene, sier hun.