Ny diabetestablett oppfylte krav til hjertesikkerhet – ga større vekttap enn insulin

EASD (HealthTalk): Den daglige tabletten orforglipron kan bli et nytt behandlingsalternativ for personer med type 2-diabetes. I fase 3-studien ACHIEVE-4 ble legemiddelet sammenlignet med langtidsvirkende insulin glargin hos 2749 voksne med type 2-diabetes, overvekt eller fedme og økt risiko for hjerte- og karsykdom.

Resultatene ble presentert på EASD-kongressen i Milano og samtidig publisert i The Lancet. Orforglipron utvikles av Eli Lilly.

Studien oppfylte sitt primære mål: å vise at orforglipron ikke var dårligere enn insulin glargin med hensyn til alvorlige hjerte- og karhendelser, innenfor en forhåndsdefinert grense. Den dokumenterte derimot ikke at tabletten beskytter hjertet bedre enn insulin.

Oppfylte kravet til hjertesikkerhet

Det primære endepunktet var tid til første MACE-4-hendelse: kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag eller sykehusinnleggelse for ustabil angina.

Over en median oppfølging på to år inntraff slike hendelser hos 4,2 prosent på orforglipron og 5,0 prosent på insulin glargin. Hazard ratio var 0,84, med et 95 prosent konfidensintervall på 0,59–1,20.

Studien var utformet som en non-inferiority-studie. Den øvre grensen av konfidensintervallet måtte være lavere enn 1,8 for å oppfylle det forhåndsdefinerte kravet. Dette kravet ble oppfylt.

Forskjellen mellom gruppene var imidlertid ikke statistisk signifikant i favør av orforglipron. Konfidensintervallet omfatter både en mulig risikoreduksjon og en mulig risikoøkning.

For det sekundære endepunktet MACE-3 – kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag – var hazard ratio 0,77, med et 95 prosent konfidensintervall på 0,52–1,13.

Færre dødsfall – men usikker konklusjon

I løpet av studien døde 19 deltakere i orforglipron-gruppen og 43 i insulingruppen, tilsvarende henholdsvis 1,4 og 3,2 prosent.

I forhåndsplanlagte analyser var hazard ratio 0,47 for kardiovaskulær død og 0,43 for død uansett årsak.

Analysene var ikke kontrollert for multiple sammenligninger. Resultatene må derfor tolkes med forsiktighet og bekreftes før man kan konkludere med at orforglipron reduserer dødeligheten.

Bedre blodsukkerkontroll og lavere vekt

Forskjellene var tydeligere for blodsukker og kroppsvekt.

Etter 52 uker hadde HbA1c falt med 1,6 prosentpoeng på orforglipron, mot 1,0 prosentpoeng på insulin glargin. Gjennomsnittlig HbA1c ved studiestart var 8,22 prosent.

Kroppsvekten gikk ned 8,8 prosent med orforglipron, mens insulingruppen gikk opp 1,7 prosent.

Etter 104 uker hadde 54,6 prosent på orforglipron nådd HbA1c på 6,5 prosent eller lavere, mot 23,8 prosent på insulin.

Resultatene for HbA1c og vekt bygger på et såkalt «efficacy estimand». Det anslår effekten dersom deltakerne hadde fortsatt på behandlingen uten å starte ytterligere blodsukkersenkende behandling. Tallene beskriver derfor ikke nødvendigvis effekten man vil se i vanlig klinisk praksis, der enkelte avslutter eller endrer behandlingen.

Flere mage- og tarmplager

Mage- og tarmbivirkninger ble rapportert hos 62,1 prosent på orforglipron og 14,2 prosent på insulin glargin. Blant de vanligste bivirkningene var kvalme, oppkast, diaré, nedsatt appetitt og forstoppelse.

I løpet av behandlingsperioden, som varte minst 52 uker, avsluttet 10,6 prosent på orforglipron behandlingen på grunn av bivirkninger.

Deltakerne brukte fra før ett til tre perorale diabetesmidler. Orforglipron ble trappet opp til høyeste tolererte dose, inntil 17,2 mg daglig, mens insulin glargin ble titrert. Studien var åpen, slik at både deltakere og behandlere visste hvilken behandling som ble gitt.

Hva tilfører tabletten?

Orforglipron er en småmolekylær, ikke-peptidbasert GLP-1-reseptoragonist. Den tas én gang daglig og krever verken injeksjon eller faste og særskilte restriksjoner på mat og vann.

Tablettformen alene er ikke ny i GLP-1-klassen. Oral semaglutid finnes allerede, men har bestemte krav til hvordan legemiddelet skal tas.

Klara Klein, førsteamanuensis ved University of North Carolina School of Medicine, trekker fram administrasjonen som et mulig fortrinn:

– Disse resultatene, sammen med den enkle administrasjonen av en tablett én gang daglig som tas uten faste eller restriksjoner på inntak av vann, kan gjøre orforglipron til et overbevisende mulig alternativ over hele verden, sier hun i en pressemelding fra Eli Lilly.

Norsk tilgang avhenger av godkjenning og refusjon

Orforglipron er foreløpig ikke godkjent i EU og er under vurdering hos Det europeiske legemiddelbyrået EMA. Storbritannia godkjente i august legemiddelet for både vektbehandling og type 2-diabetes.

For eventuell offentlig finansiering ved type 2-diabetes i Norge vil blåreseptordningen være den aktuelle veien. Direktoratet for medisinske produkter vurderer om kostnadene står i et rimelig forhold til dokumentert nytte, tatt i betraktning sykdommens alvorlighet.

Prisen og hvilke behandlinger orforglipron skal sammenlignes med, vil derfor være sentrale i en eventuell refusjonsvurdering. ACHIEVE-4 alene avgjør verken hvilken plass tabletten vil få i norsk diabetesbehandling, eller om den vil bli tilgjengelig på blå resept.