KLL-ekspert om pasienter som har sviktet på målrettet behandling: – Der har vi et tomrom

– Det er den gruppen som egentlig har dårligst prognose, sier overlege Emadoldin Feyzi ved St. Olavs hospital til HealthTalk.

Han snakker om pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som får progresjon eller tidlig tilbakefall etter behandling med begge de sentrale målrettede legemiddelklassene: BTK-hemmere og BCL2-hemmere.

– Der har vi et tomrom, sier han.

Feyzi er den eneste eksterne medisinske fageksperten som har bistått Direktoratet for medisinske produkter (DMP) i metodevurderingen av Jaypirca (pirtobrutinib).

Basert på ekspertinnspill, litteratur og norske behandlingsretningslinjer konkluderer DMP med at det ikke finnes en etablert behandling i norsk klinisk praksis for dobbeltrefraktære KLL-pasienter. Det er pasienter der sykdommen ikke lenger responderer på verken kovalente BTK-hemmere eller BCL2-hemmeren venetoklaks.

Tidlig tilbakefall gir få alternativer

Feyzi understreker at det er viktig å skille mellom pasienter som har fått begge legemiddelklassene, og pasienter som raskt får tilbakefall eller blir resistente mot dem.

Ved et sent tilbakefall etter tidsavgrenset behandling kan tidligere legemiddelklasser fortsatt være aktuelle.

– Hvis en pasient får BTK-hemmer pluss venetoklaks i dag og får behov for behandling om fire–fem år, kan pasienten få venetoklaks pluss anti-CD20 eller bare BTK-hemmer, sier han.

Situasjonen er vanskeligere når sykdommen progredierer under behandling eller kommer tilbake for tidlig til at det er aktuelt å bruke de samme behandlingene igjen.

Feyzi beskriver dette som en liten pasientgruppe. Enkelte kan få kjemoimmunterapi, avhengig av sykdommens egenskaper og hva de tåler. For de fleste er mulighetene begrensede.

– I bunn og grunn har vi oftest ikke så mye å tilby.

Har brukt legemidlet som bro til transplantasjon

BTK-hemmere blokkerer et protein som er viktig for kreftcellenes vekst og overlevelse. De kovalente hemmerne binder seg irreversibelt til proteinet. Pirtobrutinib er derimot en ikke-kovalent, reversibel BTK-hemmer og kan ha effekt etter tidligere behandling med kovalente BTK-hemmere.

Feyzi forteller at de allerede har brukt legemidlet hos pasienter som skal gjennomgå allogen stamcelletransplantasjon, det vil si behandling med bloddannende stamceller fra en donor.

– Vi har brukt det som en bro til transplantasjon. Da har vi søkt til fagdirektør, sier han.

Målet med brobehandlingen er å holde sykdommen under kontroll frem til transplantasjonen

Han peker særlig på pasienter der resistens mot venetoklaks og andre BTK-hemmere gjør det vanskelig å komme videre til transplantasjon.

– Da har pirtobrutinib en plass.

Behovet for pirtobrutinib er ikke begrenset til pasienter som skal transplanteres, understreker han. Også eldre som ikke er aktuelle for transplantasjon, kan ha behov for pirtobrutinib. 

– Det kan være unge pasienter, men det kan være gamle også.

Behovet ventes å vokse

Ifølge metodevurderingen forventer Feyzi at behovet for pirtobrutinib vil øke de neste årene, fordi flere pasienter vil bli dobbeltrefraktære allerede i tidlige behandlingslinjer.

Når en kovalent BTK-hemmer og venetoklaks brukes sammen i førstelinje, kan pasienter med tidlig behandlingssvikt få behov for et nytt alternativ allerede i andrelinje. For pasienter som har fått legemiddelklassene etter hverandre, kan pirtobrutinib være aktuelt i tredjelinje.

DMP legger i budsjettberegningene til grunn at 60 nye pasienter årlig vil starte behandling dersom pirtobrutinib innføres til den vurderte indikasjonen. Anslaget er usikkert og gjelder hele den aktuelle pasientgruppen, ikke bare pasienter som trenger brobehandling til transplantasjon.

Bedre sykdomskontroll i BRUIN CLL-321

Metodevurderingen bygger på den randomiserte fase 3-studien BRUIN CLL-321, som inkluderte 238 pasienter som tidligere hadde fått en kovalent BTK-hemmer.

Pasientene fikk enten pirtobrutinib eller utprøvers valg mellom idelalisib–rituksimab og bendamustin–rituksimab.

Median progresjonsfri overlevelse var 14,0 måneder med pirtobrutinib, mot 8,7 måneder med kontrollbehandlingen. Hasardratio var 0,536, tilsvarende om lag 46 prosent lavere risiko for progresjon eller død gjennom oppfølgingen.

Færre avsluttet behandlingen på grunn av uønskede hendelser: 17,2 prosent med pirtobrutinib, mot 34,9 prosent i kontrollarmen.

Studien var ikke en ren andrelinjestudie. Pasientene hadde median tre tidligere behandlingslinjer, og omtrent halvparten hadde ikke tidligere fått venetoklaks.

DMP vurderer likevel studiepopulasjonen som relevant for norsk praksis. Direktoratet viser til at tidligere venetoklaksbehandling ikke ser ut til å påvirke det relative effektestimatet i særlig grad i subgruppeanalysene.

Overlevelsesgevinsten er usikker

Studien viste ingen statistisk signifikant forskjell i totaloverlevelse ved datakuttet som ligger til grunn for vurderingen.

Tolkningen kompliseres av at 50 pasienter i kontrollarmen byttet til pirtobrutinib etter progresjon. Behandlingsbyttet kan gjøre det vanskeligere å påvise forskjell i totaloverlevelse mellom gruppene.

Legemiddelselskapet Eli Lilly har justert analysen for dette. Etter justeringen peker resultatet i favør av pirtobrutinib, men forskjellen er fortsatt ikke statistisk signifikant.

DMP skriver at dokumentasjonen av justeringsmetoden er for begrenset til at direktoratet har kunnet validere fremgangsmåten. Dette omtales som en vesentlig svakhet. DMP bruker likevel den justerte analysen fordi den vurderes som den mest rimelige tilnærmingen, men understreker usikkerheten.

Lars-Petter Strand, Nordic Executive Medical Director & Medical Lead Neuroscience i Lilly Nordics, skriver i en e-post til HealthTalk at selskapet er bevisst på det betydelige udekkede medisinske behovet hos dobbeltrefraktære KLL-pasienter.

– Disse pasientene har i dag begrensede behandlingsalternativer, og vi mener at Jaypirca, som den første og eneste ikke-kovalente (reversible) BTK-hemmeren, har potensial til å gi denne pasientgruppen et viktig nytt behandlingsalternativ.

– Vi tar DMPs vurdering på alvor. Vi er i løpende dialog med de norske myndighetene for å adressere eventuelle gjenstående spørsmål og for å dele ytterligere data etter hvert som de foreligger.

Lilly oppgir ikke i svaret om det finnes nyere overlevelsesdata eller supplerende dokumentasjon som kan avklare DMPs innvendinger til justeringsmetoden.

Høy kostnad før rabatt

DMPs to hovedanalyser beregner en ekstra helsegevinst på omtrent 0,55 kvalitetsjusterte leveår per pasient. Dette er et modellanslag basert på livslengde og livskvalitet, ikke en direkte observert gevinst i studien.

Merkostnaden per vunnet kvalitetsjustert leveår blir mellom 2,7 og 3,0 millioner kroner, basert på offentlige maksimalpriser uten merverdiavgift og før eventuelle rabatter.

Resultatet er følsomt for antakelsene om overlevelsesgevinst. I DMPs scenarioanalyser varierer kostnaden per vunnet godt leveår fra rundt 1,8 til 8,3 millioner kroner.

Samtidig beregner DMP et absolutt prognosetap på 13,7 gode leveår. Sykdommens alvorlighet inngår i vurderingen av hvor høy ressursbruk som kan aksepteres.

Feyzi erkjenner at en beslutning om innføring handler om mer enn den kliniske vurderingen.

– Alle involverte kan være enige om at det er en bra medisin. Men det er en totalvurdering av hva en pille koster for samfunnet, sier han.

Lilly vil ikke gi innsyn i detaljer fra de kommersielle forhandlingene. Strand skriver at selskapets tilnærming til prising gjenspeiler verdien for pasientene og helsevesenet, samt den vitenskapelige innovasjonen legemidlet representerer.

– Vi er fortsatt forpliktet til å finne en løsning som gir norske pasienter med dette betydelige udekkede behovet tilgang til Jaypirca, og vi vil fortsette den konstruktive dialogen med Sykehusinnkjøp med dette som mål.