Nytt behandlingsskifte ved mantelcellelymfom: – De fleste kan skånes for høydosebehandling

– Vi har forbedret behandlingen av mantelcellelymfom enormt de siste 20 årene, sier professor Martin Dreyling til HealthTalk.

– Sammenlignet med for 20 år siden er det i dag omtrent dobbelt så mange pasienter som lever etter fem til sju år. Det er en enorm forbedring, sier Jon Riise som leder avdeling for kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus.

HealthTalk har også publisert et lengre TV-intervju med Dreyling og Riise, der de går i dybden på hvordan nye behandlingsstrategier endrer håndteringen av mantelcellelymfom.

Dreyling ledet den akademiske fase 3-studien TRIANGLE, som nå er i ferd med å endre hvordan førstelinjebehandling tenkes for yngre og spreke pasienter med mantelcellelymfom (MCL).

Tidligere handlet utviklingen først og fremst om å intensivere kjemoterapien. Nå er feltet i ferd med å bevege seg bort fra uspesifikk cellegift og over mot målrettet behandling, særlig BTK-hemmere.

– I mantelcellelymfom har vi sterke holdepunkter for at akilleshælen er B-cellereseptor-signaliseringen. Når vi retter behandlingen mot denne med BTK-hemmere, forbedrer vi resultatene – også på lang sikt, sier Dreyling.

– Førstelinjebehandlingen er avgjørende

Ifølge Dreyling er det viktigste budskapet fra TRIANGLE at tillegg av BTK-hemmer forbedrer langtidsutfallene, inkludert totaloverlevelse.

– Det betyr at det man gjør i førstelinje er helt avgjørende. Senere behandling vil ikke nødvendigvis kunne hente inn igjen det man taper dersom førstelinjebehandlingen ikke er optimal, sier han.

TRIANGLE sammenlignet standard førstelinjebehandling med og uten BTK-hemmer, og inkluderte også en arm der høydosebehandling med autolog stamcellestøtte ble tatt ut.

For Dreyling er dette et sentralt poeng:

– Én tablett om dagen viste seg i praksis å være bedre enn den gamle standarden med høydose kjemoterapi. Og ved å kutte ut høydosekonsolideringen forbedrer vi også tolerabiliteten.

Mener rutinemessig stamcellestøtte bør revurderes

På spørsmål om resultatene betyr at man bør revurdere automatisk bruk av autolog stamcellestøtte hos yngre pasienter, svarer Dreyling klart ja – men med forbehold.

– Ikke for alle, men for det store flertallet. For standardrisikopasienter, som utgjør rundt 80 prosent, ser det ut til at vi i praksis påfører unødvendig toksisitet med høydosebehandling, sier han.

Han understreker samtidig at det fortsatt finnes en gruppe høyrisikopasienter der kjemoterapi kan ha en rolle også fremover.

– Dette styres ikke først og fremst av klinisk score som MIPI, men av biologiske faktorer som høy proliferasjon og TP53-forandringer, sier han.

Riise: – En gevinst for pasientene og sykehusene

Jon Riise, avdelingsleder ved Kreftklinikken ved Oslo universitetssykehus, mener TRIANGLE er oppsiktsvekkende nettopp fordi studien ikke bare la til noe nytt, men også tok noe ut.

– Det modige med studien er at man faktisk fjernet høydosebehandlingen i en av armene. Vanligvis legger man bare noe til, sier Riise.

Han peker på at dette har flere fordeler samtidig: mindre toksisitet, færre bivirkninger, kortere tid i sykehus og mindre ressursbruk.

– Da får man på en måte tre gevinster i én og samme løsning. Det er en behandling vi oppfatter som svært effektiv, bedre tolerert og mindre ressurskrevende, sier han.

Riise viser også til at norske myndigheter ga en gruppeunntaksordning som gjorde det mulig å ta i bruk behandlingen før et ordinært vedtak forelå.

– Det er ganske ekstraordinært i Norge, sier han.

Akademisk studie med stor betydning

Dreyling fremhever at TRIANGLE ikke var industridrevet, men en akademisk studie initiert av European MCL Network.

– Dette var en akademisk studie, ikke satt opp av et selskap. Den bidro også direkte til europeisk markedsføringstillatelse. Det er første gang jeg har opplevd at en akademisk studie så raskt har blitt oversatt til klinisk praksis, sier han.

Studien inkluderte nær 900 pasienter fra 14 land i Europa og Israel.

– Det viser hva som er mulig når mange miljøer trekker i samme retning i en sjelden sykdom, sier Dreyling.

Neste steg: Kan kjemoterapi fases helt ut?

Selv om TRIANGLE allerede har flyttet standarden, mener Dreyling at neste store spørsmål er om kjemoterapi kan utfordres enda mer – eller kanskje fases helt ut i deler av sykdomsforløpet.

– Vi har allerede sett studier der man forsøker å hoppe over kjemoterapi og oppnå høye responsrater. Men vi vet ikke nok om langtidsutfallene ennå. Det krever randomiserte studier, sier han.

Han advarer samtidig mot å kombinere gamle og nye strategier ukritisk.

– Det er ikke nødvendigvis enkelt å kombinere intensiv kjemoterapi og BTK-hemmere. I noen forsøk har problemet vært toksisitet. Derfor må vi være forsiktige når vi utfordrer en ny standard, slik at vi ikke mister effekt eller legger til for mye bivirkninger.

Eldre pasienter: Fortsatt behov for bedre alternativer

Mens TRIANGLE særlig gjelder yngre og spreke pasienter, er situasjonen mer komplisert for eldre og skrøpelige pasienter.

– De tradisjonelle aldersgrensene er i ferd med å bli mykere. Dette blir mer og mer en kunst: å finne riktig behandling til pasientene mellom cirka 60 og 70 år, sier Dreyling.

Riise peker på at Norge foreløpig fortsatt i stor grad bruker bendamustin kombinert med rituksimab som standardbehandling hos eldre.

Men studier som ALTAMIRA og ENRICH peker mot en mulig fremtid med cellegiftfrie førstelinjeregimer basert på BTK-hemmer og rituksimab.

– Det ville vært en fantastisk tilnærming for eldre pasienter. Vi har deltatt i både ALTAMIRA, ENRICH og TRIANGLE, og vi ser at denne typen behandling er godt tolerert og kan gi langvarige remisjoner. Pasientene er veldig fornøyde, sier Riise.

BTK har også endret andrelinjebehandlingen

Begge ekspertene understreker at BTK-hemmere ikke bare har endret førstelinje, men også vært et paradigmeskifte ved tilbakefall.

– I pasientene som relapser i dag, og som i hovedsak tidligere bare har fått kjemoterapi, er BTK-hemmer monoterapi standardbehandling i andrelinje. Det er evidensbasert og bygger på studier som viste at én tablett om dagen var bedre enn kjemoterapi også ved tilbakefall, sier Dreyling.

Riise mener dette har endret prognosen betydelig.

– BTK-hemmere har historisk endret landskapet veldig mye. De har gitt mange pasienter langt bedre håp om å leve lenger, sier han.

Samtidig blir behandlingslandskapet mer komplekst når BTK-hemmere nå også flyttes frem i førstelinje. Da oppstår nye spørsmål: Skal man rebehandle med samme klasse ved tilbakefall? Hvor lang må behandlingsfri periode være? Og hva gjør man hvis pasienten allerede er eksponert for BTK-hemming?

Pirtobrutinib kan bli viktig ved resistens

Et annet tema i samtalen var nye generasjoner BTK-hemmere. Dreyling trakk særlig frem pirtobrutinib, som virker på en annen måte enn de kovalente BTK-hemmerne.

– Det er viktig å understreke at pirtobrutinib har en annen virkningsmekanisme. Derfor kan det også overvinne resistens mot første- og annengenerasjons BTK-hemmere, sier han.

Ifølge Dreyling responderer rundt halvparten av pasientene som er refraktære mot tidligere BTK-hemmere fortsatt på pirtobrutinib.

– Selv om navnet er det samme, er det i praksis noe ganske annet, sier han.

CAR-T: Viktig, men ikke noen «magisk kule»

I tredjelinje er CAR-T nå kommet inn som et nytt behandlingsalternativ også ved mantelcellelymfom. Men både Riise og Dreyling maner til nøkternhet.

– CAR-T har vært en svært viktig utvikling, men ved mantelcellelymfom ser vi at responsene ofte er kortere og toksisiteten høyere enn ved DLBCL, sier Riise.

Han viser til både egne erfaringer og real-world-data.

– Vi ser mer problemer med infeksjoner og andre langtidsbivirkninger. Det er litt overraskende, og vi vet ikke helt hvorfor sykdommene oppfører seg så forskjellig.

Dreyling er enig.

– Det er ikke en magisk kule som løser alle problemer. Vi ser initiale responser, men remisjonene varer kortere enn vi kunne håpe, sier han.

Likevel tror han immunterapi vil få en stadig viktigere rolle i salvage-behandling fremover, særlig i kombinasjon med andre målrettede strategier.

Pasientseleksjon er avgjørende

Når det gjelder hvilke pasienter som bør få CAR-T, understreker begge at dette er en sammensatt vurdering.

– Alder betyr noe, men det finnes ingen skarp grense. Skrøpelighet, komorbiditet, sykdommens aggressivitet og alternative muligheter må alltid vurderes samlet, sier Riise.

I Norge diskuteres alle aktuelle tilfeller i et nasjonalt CAR-T/MBT-board, der universitetssykehusene vurderer pasientene i fellesskap.

– Mitt råd til klinikere er å ta opp pasientene i dette forumet. Da får man samlet erfaringene fra hele landet, sier Riise.

Dreyling understreker at beslutningen til syvende og sist må tas sammen med pasienten.

– Dette er en beslutning med pasienten, ikke om pasienten, sier han.

Tecartus i dag – Breyanzi kan gi et annet forhold mellom effekt og bivirkninger

I dag brukes Tecartus ved MCL i Norge, basert på ZUMA-2-studien. Samtidig er Breyanzi tatt i bruk i blant annet Danmark og Sverige.

Dreyling mener forskjellen først og fremst ligger i tolerabilitet.

– Den store forskjellen er at de nevrologiske bivirkningene ser ut til å være mindre med Breyanzi, så det er bedre tolerert, sier han.

Han legger til at tidlige data kan ha gitt inntrykk av at Tecartus var mer effektivt, men at studiene ved nærmere vurdering fremstår ganske sammenlignbare.

– Vi er bare i starten på CAR-T-historien. Nå kommer finjusteringen: bedre tolererte produkter, nye konstruksjoner og mer målrettet immunterapi, sier han.

– En av de mest bemerkelsesverdige forbedringene i kreftbehandling

Mot slutten av samtalen ble de to bedt om å oppsummere det viktigste prinsippet i dagens behandling av mantelcellelymfom.

For Dreyling er svaret klart:

– Vi beveger oss bort fra uspesifikk kjemoterapi og over mot målrettet behandling. Jeg tror BTK-hemming vil forbli en hjørnestein i behandlingen de neste fem til ti årene.

Riise løfter frem det større bildet:

– Det er fantastisk å se utviklingen. Jeg kommer knapt på noen annen kreftsykdom som har hatt en så rask forbedring i overlevelse de siste 20 årene.