Målrettet cellegift reduserte risikoen for progresjon med 65 prosent i lungekreftstudie

Studien, OptiTROP-Lung05, ble presentert på årets ASCO-kongress og omfatter pasienter med tidligere ubehandlet lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft uten EGFR- eller ALK-forandringer.

I studien ble det TROP2-rettede antistoff-legemiddelkonjugatet sacituzumab tirumotecan, også kalt sac-TMT, kombinert med sjekkpunkthemmeren Keytruda (pembrolizumab). Kombinasjonen ble sammenlignet med pembrolizumab alene.

Totalt 413 pasienter ble inkludert. Alle hadde PD-L1-positiv sykdom, definert som TPS på minst én prosent. Pasientene ble randomisert til behandling med sac-TMT pluss pembrolizumab eller pembrolizumab alene.

Etter en median oppfølgingstid på 10,5 måneder var median progresjonsfri overlevelse ikke nådd i kombinasjonsarmen, mot 5,7 måneder i kontrollarmen. Hazard ratio for progresjonsfri overlevelse var 0,35.

Resultatet tilsvarer en reduksjon i risikoen for progresjon eller død på 65 prosent med sac-TMT kombinert med Keytruda sammenlignet med Keytruda alene.

Etter 12 måneder var 62,4 prosent av pasientene i kombinasjonsarmen uten progresjon, sammenlignet med 29,0 prosent i gruppen som fikk pembrolizumab alene.

Også responsraten var betydelig høyere med kombinasjonsbehandlingen. En uavhengig blindet vurdering viste en objektiv responsrate på 70,2 prosent med sac-TMT pluss pembrolizumab, sammenlignet med 42,0 prosent for pembrolizumab alene.

Kombinasjonen ga også tegn til mer varige responser. Etter 12 måneder var responsvarigheten 77,7 prosent med sac-TMT pluss pembrolizumab, mot 59,4 prosent med pembrolizumab alene.

Må bekreftes globalt

Sac-TMT er utviklet av kinesiske Kelun-Biotech. MSD har lisensiert rettighetene utenfor Kina. Legemidlet binder seg til TROP2, et protein som uttrykkes på overflaten av flere kreftceller, og leverer en cellegiftlast direkte til tumorcellene.

Den Kina-baserte studien er den første som lykkes med å kombinere et antistoff-legemiddelkonjugat med PD-1-rettet immunterapi hos pasienter med tidligere ubehandlet avansert ikke-småcellet lungekreft.

– At OptiTROP-Lung05 er gjennomført i Kina gjør ikke resultatene mindre interessante, men betyr at funnene må vurderes med forsiktighet før de kan overføres til europeisk og norsk klinisk praksis, sier lungekreftekspert Bjørn Henning Grønberg.

Han mener bekreftende globale studier blir viktige for å forstå hvor generaliserbare funnene er.

MSD gjennomfører flere globale fase 3-studier med sac-TMT, både som monoterapi og i kombinasjon med pembrolizumab. En global lungekreftstudie skal etter planen undersøke om funnene fra OptiTROP-Lung05 kan bekreftes i en bredere pasientpopulasjon.

Dersom resultatene reproduseres i globale studier, kan sac-TMT pluss pembrolizumab bli en ny konkurrent i førstelinjebehandling av PD-L1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft.

Kan varsle nytt behandlingsprinsipp

Antistoff-legemiddelkonjugater som sac-TMT gjør det mulig å målrette cellegiftbehandlingen mot tumorene, samtidig som man forsøker å begrense bivirkningene som oppstår når tilsvarende cellegift spres i hele kroppen.

Sac-TMT er et monoklonalt antistoff som søker seg mot kreftceller som uttrykker proteinet TROP2 på overflaten. Når antistoffet har bundet seg til kreftcellen, frigjør en linker på antistoffet en kreftdrepende cellegift direkte i tumoren.

Ifølge førsteforfatter Caicun Zhou ved Shanghai East Hospital er dette den første fase 3-studien som viser signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse for et antistoff-legemiddelkonjugat kombinert med pembrolizumab i førstelinjebehandling av PD-L1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft.

Under presentasjonen på ASCO sa han at funnene støtter sac-TMT pluss pembrolizumab som et potensielt nytt behandlingsalternativ i denne settingen.

Resultatene er derfor interessante i en tid der ADC-er raskt beveger seg fra senere behandlingslinjer og inn i tidligere behandlingsfaser ved flere kreftformer.

Viktig svakhet i studiedesignet

Men sac-TMT-studien kommer ikke helt uskadd fra presentasjonen. Den største innvendingen er kontrollarmen: 

Pasientene ble sammenlignet mot pembrolizumab alene, mens mange pasienter i norsk og europeisk klinisk praksis – særlig ved PD-L1 TPS 1–49 prosent – vanligvis vil være aktuelle for immunterapi kombinert med platinabasert kjemoterapi.

Dermed gjenstår det viktigste spørsmålet: Slår sac-TMT-kombinasjonen dagens mest relevante standardbehandling?

ASCO-diskutant Natalie Vokes ved MD Anderson Cancer Center pekte på nettopp dette som et sentralt forbehold. Hun understreket at selv om pembrolizumab er regulatorisk godkjent for pasienter med PD-L1 TPS på minst én prosent, ville pembrolizumab alene ikke være standardbehandling for alle disse pasientene. For pasienter som tåler kjemoterapi, er immunterapi kombinert med platinabasert kjemoterapi som regel foretrukket.

Vokes etterlyste derfor en direkte sammenligning mellom sac-TMT pluss pembrolizumab og pembrolizumab kombinert med platinabasert kjemoterapi, særlig hos pasienter med lavt PD-L1-uttrykk eller i en bredere pasientpopulasjon.

Overlevelsesdataene er fortsatt umodne

Selv om studien viser en tydelig gevinst i progresjonsfri overlevelse, er totaloverlevelsesdataene fortsatt umodne. Det ble observert en gunstig trend for totaloverlevelse med sac-TMT pluss pembrolizumab, med hazard ratio 0,55.

Etter 12 måneder var totaloverlevelsen 80,4 prosent i kombinasjonsarmen og 68,9 prosent i kontrollarmen.

Studien har imidlertid foreløpig ikke lang nok oppfølging til å fastslå om kombinasjonen gir en sikker overlevelsesgevinst. Det blir et sentralt spørsmål når resultatene skal vurderes klinisk.

Mer toksisitet

Kombinasjonsbehandlingen ga klart mer toksisitet enn pembrolizumab alene. Bivirkninger av grad 3 eller høyere ble rapportert hos 55,3 prosent av pasientene i kombinasjonsarmen, mot 31,4 prosent i kontrollarmen.

De vanligste alvorlige bivirkningene av spesiell interesse for sac-TMT var redusert nøytrofiltall, anemi og stomatitt.

Behandlingsavbrudd var likevel relativt begrenset. Sac-TMT ble seponert hos 3,8 prosent av pasientene, mens pembrolizumab ble seponert hos 5,3 prosent i kombinasjonsarmen. Til sammenligning ble pembrolizumab seponert hos 4,9 prosent i kontrollarmen.

Forskerne beskriver sikkerhetsprofilen som håndterbar og i tråd med det som er kjent for de enkelte komponentene.

Samtidig understreket Vokes at toksisitet og livskvalitet blir viktige spørsmål. Hun pekte på at ADC-behandling kan være krevende for pasientene, særlig dersom behandlingen gis over mange måneder.

I studien var median behandlingstid 8,9 måneder for sac-TMT og 8,3 måneder for pembrolizumab i kombinasjonsarmen, mot 5,1 måneder for pembrolizumab alene i kontrollarmen.

Kan få betydning – men ikke ennå

For norske pasienter får studien ingen umiddelbar betydning. Sac-TMT er ikke godkjent for denne indikasjonen i Europa, og behandlingen må gjennom regulatoriske vurderinger og eventuelt metodevurdering før den kan bli aktuell i norsk offentlig helsetjeneste.

Studien er likevel et tydelig signal om hvor lungekreftfeltet er på vei: Antistoff-legemiddelkonjugater er ikke lenger bare aktuelle i senere behandlingslinjer, men testes nå som del av førstelinjebehandlingen i kombinasjon med immunterapi.

For MSD er sac-TMT også strategisk viktig. Selskapet står foran et kommende patentutløp for Keytruda, og utvikler flere kombinasjonsstrategier som kan forlenge selskapets posisjon innen immunonkologi.