Grønberg etter TRIPLEX: – Stråling på toppen av kjemoimmunterapi bør ikke gis rutinemessig

Da NTNU-professor Bjørn Henning Grønberg mandag gikk på podiet under ASCO i Chicago, var budskapet tydelig:

– Tidlig thorakal strålebehandling gitt samtidig med kjemoimmunterapi bør ikke brukes rutinemessig utenom kliniske studier ved utbredt småcellet lungekreft, sier Grønberg til HealthTalk.

TRIPLEX-studien ble presentert som Late-Breaking Abstract på verdens største kreftkongress. 

I studien undersøkte Grønberg og forskerteamet hans om strålebehandling mot brystkassen kunne forsterke effekten av dagens standardbehandling ved utbredt småcellet lungekreft: kjemoterapi med karboplatin og etoposid kombinert med immunterapien durvalumab.

Hypotesen var at stråling, gitt tidlig og samtidig med immunterapi, kunne frigjøre tumorantigener og dermed gjøre immunterapien mer effektiv.

Slik gikk det ikke.

Ingen overlevelsesgevinst

I TRIPLEX ble 228 pasienter randomisert ved 23 sykehus i Norge, Sverige, Estland, Island og Nederland. Pasientene fikk enten kjemoimmunterapi alene eller kjemoimmunterapi kombinert med thorakal strålebehandling.

Strålingen ble gitt tidlig i behandlingsforløpet, mellom andre og tredje kur, med 30 Gy fordelt på 10 fraksjoner.

Median totaloverlevelse var 10,0 måneder i gruppen som fikk kjemoimmunterapi pluss thorakal stråling, mot 11,8 måneder i kontrollarmen. Hazard ratio var 1,14, med et 95 prosents konfidensintervall fra 0,84 til 1,56 og en p-verdi på 0,40. Det betyr at studien ikke kan utelukke verken en moderat gevinst eller en betydelig skade av strålebehandlingen. Punktestimatet gikk likevel i negativ retning, og sikkerhetsdataene trakk i samme retning.

Heller ikke progresjonsfri overlevelse viste noen gevinst: 5,1 måneder i strålingsarmen mot 5,0 måneder i kontrollarmen. Responsraten var også numerisk lavere i strålingsarmen: 79,1 prosent mot 84,1 prosent.

– Kontrollgruppen hadde en overlevelse omtrent der vi ville forvente basert på tidligere studier. Men overlevelsen var faktisk tallmessig dårligere i den eksperimentelle gruppen, sier Grønberg.

Subgruppeanalysene indikerte heller ikke noen overlevelsesgevinst i noen av undergruppene.

Flere uønskede hendelser og flere dødsfall

Totalt sett var det flere uønskede hendelser i strålingsarmen enn i kontrollarmen. 

Uønskede hendelser var 87,8 prosent i strålingsarmen, mot 69,9 prosent i kontrollarmen. Forskjellen var statistisk signifikant. Andelen alvorlige hendelser, grad 3–4, var også høyere i strålingsarmen: 40,9 prosent mot 33,6 prosent, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant.

Det mest urovekkende var antallet dødsfall under studiebehandlingen. I strålingsarmen døde 15 pasienter i studiebehandlingsperioden, mot to i kontrollarmen.

Grønberg understreker at dette må tolkes med forsiktighet.

– Seks av de femten døde før de fikk strålebehandling, som forteller oss at mange pasienter er svært syke og har mange tilleggssykdommer, sier han.

Men det var fremdeles signifikant flere dødsfall blant dem som faktisk fikk strålebehandling: Ni dødsfall i strålingsarmen mot ett i kontrollarmen.

– Dette er grunnen til at man ikke bør gi slik strålebehandling rutinemessig, sier Grønberg.

Dødsårsakene varierte og omfattet blant annet pneumonitt, encefalitt, infeksjon, hjertesvikt og tarmperforasjon. Det var altså ikke ett enkelt, tydelig strålerelatert bivirkningsmønster.

Grønberg peker på to mulige forklaringer.

– Som nevnt er dette ofte skjøre pasienter, og det kan være slik at når man gir stråling på toppen av cellegift og immunterapi, så blir det rett og slett for mye. Den andre muligheten er at du får en immunologisk reaksjon når du strålebehandler samtidig med immunterapien, som så øker alvorlighetsgraden av bivirkninger, sier han.

Studien ble stoppet

TRIPLEX skulle opprinnelig inkludere 302 pasienter, men ble stoppet før full inklusjon etter anbefaling fra den uavhengige sikkerhetskomiteen.

Bakgrunnen var at komiteen så flere alvorlige uønskede hendelser og flere dødsfall av andre årsaker enn småcellet lungekreft i strålingsarmen, samtidig som interimanalysen ikke ga tegn til overlevelsesgevinst.

For Grønberg er konklusjonen tydelig.

– Rutinemessig strålebehandling, slik jeg vet at en del tilbyr basert på retrospektive studier, frarådes, sier han.

Han understreker samtidig at dette ikke betyr at strålebehandling aldri skal brukes.

– Det vil selvfølgelig være noen pasienter, for eksempel pasienter med blødninger eller svulster som presser på luftveiene, hvor stråling kan være aktuelt, spesielt hvis responsen på kjemoimmunterapi er dårlig og pasienten har uttalte symptom, sier han.

Anbefalingen gjelder altså rutinemessig thorakal stråling som tilleggsbehandling på toppen av kjemoimmunterapi – ikke palliativ stråling for symptomgivende sykdom.

Helland støtter konklusjonen 

Åslaug Helland, overlege og professor ved Oslo universitetssykehus, deltok ikke i TRIPLEX-studien. Hun mener resultatene er overraskende, men viktige.

– Bjørn Henning Grønberg og Trondheim-miljøet har gjort en kjempejobb i mange år og utviklet studie på studie. Her hadde vi forventet at det skulle være en forskjell i overlevelse og nytte av behandlingen. Men det var det ikke, sier Helland til HealthTalk.

Hun mener studien viser hvorfor randomiserte studier er avgjørende, også når den biologiske hypotesen virker sterk.

– Det er nettopp derfor man kjører studier: for å se om effekten er slik man tror. Dette er tøff behandling, med mye bivirkninger, og den kan være plagsom for pasientene. Derfor er det kjempeviktig å registrere bivirkninger og gjøre dette på en skikkelig måte, slik de har gjort her, sier hun.

Helland støtter Grønbergs vurdering om at rutinemessig thorakal strålebehandling på toppen av kjemoimmunterapi bør unngås utenfor kliniske studier.

– Når det gir mer bivirkninger og ikke hjelper, så er det ikke noe vits å gjøre det, sier hun.

Før TRIPLEX var det mange som ventet at strålebehandling skulle gi gevinst. Flere retrospektive studier har pekt i den retningen, men slike analyser kan være preget av seleksjon: Det kan godt være slik at de pasientene som har fått tilleggsbehandling er friskere enn de som ikke får det. TRIPLEX kontrollerte for dette gjennom randomisering – og fant ingen gevinst.

Grønberg peker også på at TRIPLEX ikke står alene. Også den tyske randomiserte TREASURE-studien, som undersøkte et beslektet behandlingsopplegg, ble stoppet tidlig av sikkerhetsgrunner.

– Det er en negativ studie. Men det er likevel en viktig studie, sier Grønberg. 

– Som nevnt er det ganske så mange retrospektive studier som viser gevinst av strålebehandling, men dette er den første store randomiserte studien som er fullført, og det er grunnen til at vi fikk presentere resultatene muntlig på ASCO.

Erfaringene fra TRIPLEX er allerede tatt videre i nye studier, der stråling og immunterapi undersøkes mer sekvensielt og med tydeligere sikkerhetsvurderinger.