Behandlingsrevolusjonen ved KLL: – Kjemoterapi er ikke lenger et typisk valg

Eugen Tausch ved universitetssykehuset i Ulm er en av Europas ledende eksperter på kronisk lymfatisk leukemi. 

Han beskriver et behandlingslandskap som i dag gir klinikere mulighet til å skreddersy behandlingen på en måte som var utenkelig for bare ti år siden

– Det var en revolusjon. For litt over ti år siden behandlet vi pasienter typisk med kjemoimmunterapi. Det har endret seg totalt. Kjemoterapi er i dag ikke lenger et typisk gyldig alternativ i førstelinje, sier Tausch.

Også i Norge er behandlingslandskapet i rask endring. Flere tidsbegrensede, kjemofrie kombinasjoner er nå innført eller vurdert i Nye metoder, og spørsmålet er i økende grad ikke om pasientene skal få målrettet behandling, men hvilken målrettet strategi som passer best for den enkelte.

To hovedstrategier

I dag er de viktigste behandlingsalternativene i førstelinje BTK-hemmere, BCL-2-hemmere og CD20-antistoffer, alene eller i kombinasjon. Dette har skapt to overordnede behandlingsstrategier.

  Se eller hør hele samtalen om KLL med Eugen Tausch her:

Den ene er kontinuerlig behandling med en BTK-hemmer alene, gitt over år inntil sykdommen progredierer. Den andre er tidsbegrenset kombinasjonsbehandling, typisk ett til femten måneder, som deretter avsluttes, og der pasienten kan ha en behandlingsfri periode på to, tre, fem eller til og med ti år.

– For standardrisikopasienter som får en kombinasjonsbehandling i ett år, kan vi forvente en behandlingsfri periode på syv, åtte, kanskje ti år eller mer. Det er svært effektiv behandling, sier Tausch.

For pasientene er forskjellen stor. Kontinuerlig behandling betyr daglig medisinering på ubestemt tid. Tidsbegrenset behandling innebærer en mer intensiv periode, men med mulighet for flere år uten aktiv behandling etterpå.

CLL17-studien: Historisk sammenligning

En av de store ubesvarte spørsmålene i KLL-behandlingen har vært hvordan de nye målrettede behandlingene står seg mot hverandre. Mange av de sentrale studiene har sammenlignet nye legemidler med eldre kjemoimmunterapi. 

– CLL17-studien er derfor viktig fordi den direkte sammenligner tre moderne strategier: kontinuerlig ibrutinib, tidsbegrenset venetoklaks kombinert med obinutuzumab, og tidsbegrenset venetoklaks kombinert med ibrutinib, sier Tausch.

Studien inkluderte 909 tidligere ubehandlede pasienter med KLL. Etter median 34,2 måneder oppfølging var treårs progresjonsfri overlevelse 81 prosent med venetoklaks–obinutuzumab, 79 prosent for venetoklaks–ibrutinib og 81 prosent for kontinuerlig ibrutinib.

– De tidsbegrensede regimene var dermed ikke-underlegne kontinuerlig ibrutinib, sier Tausch. 

Han understreker at resultatene ikke betyr at én strategi peker seg ut som klart best for alle. Snarere viser de at flere målrettede alternativer gir sammenlignbar sykdomskontroll på kort til mellomlang sikt. Forskjellene ligger i behandlingsvarighet, bivirkningsprofil, genetisk risiko og dybden av responsen.

Dypere respons med venetoklaks-kombinasjoner

Den tydeligste forskjellen i CLL17 var dybden av responsen. Ikke-detekterbar minimal restsykdom, ofte omtalt som uMRD, betyr at man ikke kan påvise gjenværende sykdom med svært sensitive tester.

I CLL17 oppnådde 73,3 prosent av pasientene i venetoklaks–obinutuzumab-armen ikke-detekterbar MRD i perifert blod. Tilsvarende andel var 47,2 prosent med venetoklaks–ibrutinib og null prosent med kontinuerlig ibrutinib.

– Det er nettopp denne dybden av respons som gjør tidsbegrenset behandling mulig. Målet er ikke bare å holde sykdommen i sjakk, men å slå den så langt tilbake at pasienten kan avslutte behandlingen og ha en lang behandlingsfri periode, forklarer Tauch.

Genetisk risiko avgjør behandlingsvalg

Valget mellom strategiene hviler tungt på genetiske faktorer. For pasienter med høyrisikogenetikk er bildet mer komplisert. Særlig gjelder det pasienter med 17p-delesjon eller TP53-mutasjon. Dette er markører som lenge har vært forbundet med dårligere respons på tradisjonell behandling og høyere risiko for tilbakefall.

For pasienter med 17p-deletjon eller TP53-mutasjon hadde venetoclax-obinutuzumab en treårs progresjonsfri overlevelse på 62 prosent, mot 79 prosent med kontinuerlig ibrutinib. 

Tausch mener denne gruppen må vurderes med særlig forsiktighet ved valg av tidsbegrenset behandling. De norske anbefalingene peker i samme retning: Pasienter med del(17p)/TP53-mutasjon anbefales kontinuerlig BTK-hemmer som førstelinjebehandling, mens tidsbegrenset målrettet behandling kan være et alternativ. 

Samtidig må behandlingsvalget tilpasses mer enn genetikk alene. Alder, hjerte- og karsykdom, infeksjonsrisiko, nyrefunksjon, komedikasjon og pasientens egne preferanser spiller inn, sier Tausch

Hva gjør man ved tilbakefall?

Når sykdommen vender tilbake, blir rekkefølgen av behandlinger avgjørende. En viktig fordel med tidsbegrenset kombinasjonsbehandling er ifølge Tausch at resistensmutasjoner ser ut til å være sjeldne når behandlingen avsluttes planmessig. Det kan åpne for at pasienter som har hatt en lang behandlingsfri periode, kan behandles med en lignende strategi på nytt.

Nye legemidler på vei

Mot slutten av samtalen ser Tausch fremover. Selv om behandlingen av KLL allerede er dramatisk forbedret, mener han at feltet fortsatt er i rask utvikling.

 Han peker særlig på BTK-nedbrytere, legemidler som ikke bare hemmer BTK, men bidrar til å bryte ned selve BTK-molekylet. Det kan bli viktig for pasienter som utvikler resistens mot dagens BTK-hemmere.

– Vi var alle redde for at revolusjonens store skritt var tatt, og at det ikke ville komme flere. Men vi tar dem likevel, sier Tausch.