Jaypirca minst like effektiv som Imbruvica i ny KLL-studie

BTK-hemmere har i mer enn et tiår vært en av de viktigste behandlingsklassene for KLL. Først kom ibrutinib, senere acalabrutinib og zanubrutinib – alle kovalente BTK-hemmere som binder seg permanent til enzymet. Pirtobrutinib representerer en ny generasjon: en non-kovalent BTK-hemmer som binder reversibelt. Denne mekanismen kan gi både mer presis virkning, færre bivirkninger og effekt også hos pasienter med resistensmutasjoner. 

Legemidlet administreres som en daglig pille. 

Et direkte oppgjør mellom gammel og ny BTK-generasjon

– Pirtobrutinib ble utviklet for å overvinne resistens mot kovalente BTK-hemmere, men på grunn av sin selektivitet, potente BTK-hemming og gunstige sikkerhetsprofil, antok vi at den også kunne gi bedre tolerabilitet og potensielt bedre effekt, sa hovedforfatter professor Jennifer Woyach i presentasjonen på ASH.

I Norge er pirtobrutinib under metodevurdering i DMP som monoterapi til behandling av voksne pasienter med residiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi som tidligere har blitt behandlet med en BTK-hemmer. 

I Bruin CLL-314 studien ble 662 pasienter – både behandlingsnaive og BTKi-naive relapserte eller refraktære – randomisert til pirtobrutinib eller ibrutinib. Primærmålet var å vise at pirtobrutinib ikke var dårligere (non-inferior) enn ibrutinib. Resultatene ble imidlertid langt sterkere enn som så.

Høyere responsrate – i alle pasientgrupper

I den samlede studiepopulasjonen oppnådde pirtobrutinib en objektiv responsrate (ORR) på 87 prosent, mot 78,5 prosent for ibrutinib.

Forskjellen var stabil gjennom alle undergrupper:

• Relapserte/refraktære: 84,0 % vs. 74,8 %

• Førstelinje: 92,9 % vs. 85,8 %

– Studien møtte sitt primære mål og demonstrerte non-inferioritet, men vi så også at responsraten var høyere med pirtobrutinib i alle pasientgrupper, sa Woyach.

Hun la til:

– Responsraten favoriserte pirtobrutinib også i høyrisikogrupper som del(17p), umuter IGHV og kompleks karyotype.

Tydelige signaler om bedre progresjonsfri overlevelse

Progresjonsfri overlevelse (PFS) er foreløpig ikke moden for formell analyse, men tallene peker i samme retning som responsratene. 

For hele studiepopulasjonen var risikoen for progresjon eller død lavere med pirtobrutinib.

Den største forskjellen ble observert hos behandlingsnaive pasienter, som hadde en hazard ratio på 0,24 – tilsvarende en risikoreduksjon på rundt 76 prosent. 

Også 18-måneders tallene støtter funnene: 95,3 prosent av førstelinjepasientene var uten progresjon etter halvannet år på pirtobrutinib, sammenlignet med 87,6 prosent på ibrutinib.

– Vi ser en tydelig trend i favør av pirtobrutinib, inkludert en 43 prosent risikoreduksjon i den samlede studiepopulasjonen. Effekten i førstelinje var særlig bemerkelsesverdig, sa Woyach.

Klare forskjeller i bivirkningsprofil

Sikkerhetsdataene fremstår som et av områdene der forskjellen mellom de to BTK-hemmerne blir tydeligst. Atrieflimmer og -flutter ble rapportert hos 13,5 prosent av pasientene på ibrutinib, men bare hos 2,4 prosent på pirtobrutinib. Hypertensjon forekom også sjeldnere med den non-kovalente hemmeren.

Dosejusteringer på grunn av bivirkninger var mer enn dobbelt så vanlig hos pasienter som fikk ibrutinib. 

– Pirtobrutinib var godt tolerert, med færre dosereduksjoner og færre seponeringer på grunn av bivirkninger enn ibrutinib, sa Woyach.

– Forekomsten av atrieflimmer var betydelig lavere, spesielt hos pasienter over 75 år.

Hun forklarte mulige mekanistiske forskjeller:

– En mulig forklaring er at pirtobrutinib ikke hemmer CSK, som ibrutinib gjør. Når det gjelder blødning, ser risikoen ut til å være en BTK-on-target-effekt som gjelder hele klassen.

Kan forskyve BTK-strategien – også i førstelinje

En viktig diskusjon i fagmiljøet er hvor tidlig pirtobrutinib bør brukes. Selv om legemidlet opprinnelig ble utviklet for senere behandlingslinjer, viser resultatene at det kan være relevant også i førstelinje fortalte Woyach under spørsmålsrunden etter foredraget.

– Vi trenger lengre oppfølging før vi kan si noe sikkert om optimal sekvens, men enkelte pasienter – særlig eldre eller skrøpelige – kan ha fordel av pirtobrutinib som førstelinjestrategi, sa Woyach.

Dr. Jennifer Woyach understreker også betydningen av funnene i en pressemelding fra Lilly:

– Disse dataene fra BRUIN CLL-314 er både nye og klinisk betydningsfulle, og viser en forbedret total responsrate og en gunstig trend i progresjonsfri overlevelse med pirtobrutinib sammenlignet med ibrutinib på tvers av alle populasjoner – inkludert behandlingsnaive pasienter, der kovalente BTK-hemmere er en hjørnestein i behandlingen.

Som en del av Late-Breaking Abstract sesjonen 9. desember vil det også presentere sresultater fra fase 3-studien BRUIN CLL -313, som sammenligner pirtobrutinib med kjemoterapi-immunterapi hos behandlingsnaive pasienter med KLL uten del(17p).