Naume om ny Enhertu-studie: – Veldig lovende, men vi venter fortsatt på et viktig svar

DESTINY-Breast09 har allerede vist at Enhertu kombinert med pertuzumab gir betydelig lengre progresjonsfri overlevelse enn dagens førstelinjebehandling ved HER2-positiv metastatisk brystkreft.

Nå viser en ny analyse at pasienter som oppnår komplett respons eller en god partiell respons, kan ha langvarig sykdomskontroll med kombinasjonen.

– Dette er viktige resultater, definitivt, sier Bjørn Naume, overlege, professor og leder av Norsk Brystcancergruppe (NBCG).

Han peker på at studien undersøker om trastuzumab derukstekan, virkestoffet i Enhertu, kan flyttes helt frem i førstelinjebehandlingen ved HER2-positiv metastatisk brystkreft.

– Dette er et antistoff-legemiddelkonjugat som har vist svært god effekt. Ved å legge til pertuzumab, som er et antistoff mot HER2, har man sett bedre progresjonsfri overlevelse sammenlignet med standard førstelinjebehandling, sier Naume.

Dagens behandling i Norge

I Norge er anbefalt førstelinjebehandling ved HER2-positiv metastatisk brystkreft trastuzumab og pertuzumab, vanligvis gitt sammen med et taksan. Dette er behandlingen DESTINY-Breast09 sammenligner Enhertu-kombinasjonen mot.

Det spesielle med studien er derfor ikke bare at Enhertu flyttes tidligere i behandlingsforløpet. Studien tester også om den tradisjonelle taksan-komponenten i førstelinjebehandlingen kan erstattes av et HER2-rettet antistoff-legemiddelkonjugat.

Pertuzumab beholdes som del av den HER2-rettede behandlingen, mens trastuzumab og cellegiftkomponenten i dagens regime byttes ut med Enhertu.

– I Norge bruker vi i dag taksan, ofte sammen med Herceptin og Perjeta, som de to antistoffene mot HER2, sier Naume.

Langvarig kontroll

I den nye analysen ble 377 evaluerbare pasienter som fikk Enhertu og pertuzumab delt inn etter beste bekreftede respons.

58 pasienter, tilsvarende 15,4 prosent, oppnådde komplett respons. 268 pasienter, 71,1 prosent, oppnådde partiell respons. 51 pasienter, 13,5 prosent, hadde stabil sykdom eller progresjon.

Responsen kom raskt hos mange. Median tid til partiell respons var 1,5 måneder. Komplett respons tok lengre tid, med en median tid på 8,4 måneder. Median tid til maksimal tumorreduksjon var om lag 11 måneder.

Naume mener analysen viser at effekten kan være langvarig hos pasientene som responderer godt.

– Det man har presentert nå, er en nærmere analyse av dataene. Den viser at man har veldig langvarig kontroll på sykdommen med denne kombinasjonen, sier han.

Han trekker særlig frem pasientene som oppnår komplett respons eller en dyp partiell respons.

– Hos de som ikke lenger har påvisbar kreftaktivitet etter en stund på behandlingen, og hos de som har en spesielt god partiell respons, ser man langvarig effekt. Det er veldig lovende, sier Naume.

Komplett respons eller dyp partiell respons

Median progresjonsfri overlevelse var ikke beregnbar blant pasientene som oppnådde komplett respons. Hos pasientene med partiell respons var median progresjonsfri overlevelse 40,7 måneder. Til sammenligning var den 13,0 måneder blant pasienter med stabil sykdom eller progresjon.

Ved 24 måneder var 85,1 prosent av pasientene med komplett respons fortsatt uten sykdomsprogresjon. Det samme gjaldt 72,9 prosent av pasientene med partiell respons og 35,5 prosent av pasientene med stabil sykdom eller progresjon.

Naume peker på at også pasienter med svært god partiell respons ser ut til å gjøre det særlig godt.

– De som har mer enn 80 prosent tilbakegang av svulstområdene, har omtrent like god progresjonsfri overlevelse over tid som dem med komplett respons. Til sammen utgjør disse gruppene over halvparten av pasientene, sier han.

Ett viktig spørsmål gjenstår

Selv om Naume mener resultatene er lovende, er han tydelig på at det fortsatt er et viktig ubesvart spørsmål i DESTINY-Breast09.

Studien har også en tredje behandlingsarm der pasientene får trastuzumabderukstekan alene, altså Enhertu uten pertuzumab. Disse dataene er ennå ikke åpnet.

Det gjør det vanskelig å vite hvor mye pertuzumab tilfører behandlingen.

– Det som er utfordrende med studien, er at den tredje armen med trastuzumabderukstekan alene fremdeles ikke er åpnet. Det gjør det litt vanskelig å vite hva den reelle forskjellen vil være mellom å bruke ADC-et alene og å legge til pertuzumab, sier Naume.

Han sier dette er en viktig grunn til at det norske fagmiljøet foreløpig har vært avventende.

– Det har gjort at vi i Norge foreløpig har vært litt avventende til disse resultatene. Men dette er veldig lovende, så absolutt, sier han.

Kan gi mer individuell behandling

Enhertu er allerede innført i Norge for pasienter med HER2-positiv metastatisk brystkreft som har fått ett eller flere tidligere anti-HER2-baserte regimer. Nylig innførte Beslutningsforum også Enhertu som monoterapi for voksne pasienter med inoperabel eller metastaserende HR-positiv, HER2-lav eller HER2-ultralav brystkreft som har fått minst én endokrin behandling i metastatisk setting og ikke anses egnet for endokrin behandling som nestelinje.

DESTINY-Breast09 handler imidlertid om en annen pasientgruppe: HER2-positiv metastatisk brystkreft, og mulig bruk helt fremme i førstelinje.

Naume mener utviklingen med antistoff-legemiddelkonjugater som flyttes tidligere i behandlingsløpet kan gi større mulighet for individuell tilpasning.

– Vi ser på flere av disse ADC-ene at de flyttes oppover i behandlingslinjene. Da får man data som selvfølgelig er gode. Spørsmålet er hvordan vi best behandler pasientene, sier han.

Han mener målet er å ha en best mulig verktøykasse.

– Vi ønsker jo den beste mulige verktøykassen til enhver tid. På sikt kan det for noen pasienter bli mulig å velge mer individuelt, avhengig av sykdomsutvikling, hvor viktig det er å få den beste behandlingen med en gang, og hvor sårbar pasienten er for toksisitet, sier Naume.

Sikkerheten må vurderes

Sikkerhetsfunnene i analysen var i tråd med det som tidligere er kjent for Enhertu og pertuzumab, ifølge forskerne bak studien.

Interstitiell lungesykdom eller pneumonitt, en kjent bivirkning ved Enhertu, ble rapportert hos rundt 12 prosent i alle tre responsgruppene. Hos pasienter med komplett eller partiell respons var alle tilfellene grad 1 eller 2. I gruppen med stabil sykdom eller progresjon ble det rapportert to grad 5-tilfeller.

Median tid til første ILD/pneumonitt var lengst blant pasientene med komplett respons, 484 dager, sammenlignet med 227 dager hos pasienter med partiell respons og 99 dager hos pasienter med stabil sykdom eller progresjon.

Må tolkes med forsiktighet

Analysen viser en tydelig sammenheng mellom dyp respons og langvarig sykdomskontroll. Samtidig er dette en eksplorativ analyse der pasientene er gruppert etter beste bekreftede respons. Den viser derfor ikke alene at pasienter får bedre prognose fordi de står lenger på behandlingen.

Det viktigste kliniske poenget er at responsene kan bli dypere over tid, og at maksimal tumorreduksjon ofte først oppnås etter mange måneders behandling.

For Naume er hovedbildet likevel klart: Dataene er sterke nok til å vekke betydelig interesse, men ikke komplette nok til å avklare hvilken førstelinjestrategi som bør velges i Norge.

– Dette er veldig lovende. Men vi trenger fortsatt å vite mer om forskjellen mellom trastuzumabderukstekan alene og trastuzumabderukstekan i kombinasjon med pertuzumab, sier Naume.