Davids: – Kan bli ny standard ved tilbakefall av KLL

– Ja, det tror jeg, sier Matthew Davids til HealthTalk TV på spørsmål om pirtobrutinib-kombinasjonen kan bli en ny standardbehandling ved tilbakevendende eller refraktær KLL.

Matthew Davids leder lymfomavdelingen ved Dana-Farber Cancer Institute i Boston, et av USAs mest anerkjente kreftsykehus, og er førsteforfatter på BRUIN CLL-322. Han presenterte fase 3-studien som late breaker på EHA-kongressen i Stockholm søndag.

Studien sammenligner tidsavgrenset behandling med pirtobrutinib, venetoklaks og rituksimab med venetoklaks og rituksimab alene hos pasienter med tilbakevendende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi eller småcellet lymfocytært lymfom.

Venetoklaks har fått en sentral plass i moderne KLL-behandling, ikke minst fordi legemidlet kan brukes i tidsavgrensede, målrettede regimer. Derfor er BRUIN CLL-322 spesielt interessant: Pirtobrutinib-kombinasjonen slår ikke en utdatert kjemoterapibasert kontrollarm, men et moderne, etablert venetoklaks-basert regime.

Eli Lilly opplyser at BRUIN CLL-322 er den første fase 3-studien i KLL som viser overlegenhet mot en venetoklaks-holdig kontrollarm.

Første fase 3-data i en moderne pasientgruppe

BTK-hemmere har i mer enn et tiår vært en av de viktigste behandlingsklassene ved KLL. Først kom ibrutinib, senere acalabrutinib og zanubrutinib – alle kovalente BTK-hemmere, som binder seg permanent til BTK-enzymet.

Pirtobrutinib representerer en ny generasjon BTK-hemmere. Legemidlet er en ikke-kovalent BTK-hemmer, som binder reversibelt til enzymet. Det gjør at pirtobrutinib kan ha effekt også hos pasienter som har utviklet resistens eller sykdomsprogresjon etter behandling med kovalente BTK-hemmere.

Davids understreker at studien undersøker en pasientgruppe som i økende grad ligner dagens kliniske virkelighet.

– Denne studien ser på pasienter med tilbakevendende KLL, og de fleste pasientene – rundt 80 prosent – hadde tidligere fått en kovalent BTK-hemmer, sier han.

Han peker på at dagens standardbehandling i denne situasjonen har vært venetoklaks og rituksimab som et toårig regime. Men hovedstudien som lå til grunn for godkjenningen av dette regimet, inkluderte ikke pasienter som tidligere hadde vært behandlet med kovalente BTK-hemmere.

– Dette er derfor den første fase 3-studien som undersøker denne pasientpopulasjonen med en tidsavgrenset behandling, sier Davids.

Reduserte risikoen for progresjon eller død med 45 prosent

Totalt ble 639 pasienter randomisert i BRUIN CLL-322. 321 pasienter fikk pirtobrutinib, venetoklaks og rituksimab, mens 318 fikk venetoklaks og rituksimab alene.

Nesten 80 prosent av pasientene hadde tidligere fått en kovalent BTK-hemmer. Median oppfølgingstid var 27,3 måneder.

Studien nådde sitt primære endepunkt. Tillegget av pirtobrutinib reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 45 prosent sammenlignet med venetoklaks og rituksimab alene. Hazard ratio for progresjonsfri overlevelse var 0,55.

Etter to år var 86,9 prosent av pasientene i pirtobrutinib-armen fortsatt uten progresjon, mot 71,8 prosent i kontrollarmen. Det tilsvarer en absolutt forskjell på om lag 15 prosentpoeng.

Median progresjonsfri overlevelse var ikke nådd i pirtobrutinib-armen, mens den var 39,7 måneder i kontrollarmen.

– Hovedfunnet er at når vi kombinerer den ikke-kovalente BTK-hemmeren pirtobrutinib med venetoklaks og rituksimab som et tidsavgrenset regime, ser vi en svært tydelig fordel i progresjonsfri overlevelse med PVR-regimet, sier Davids.

Også tid til neste behandling gikk i favør av pirtobrutinib-kombinasjonen.

Størst nytte hos høyrisikopasienter

Davids trekker særlig frem subgruppeanalysene som interessante.

– Pasientene som ser ut til å ha størst nytte av trippelbehandlingen, er de med høyrisiko genetisk KLL, inkludert pasienter med TP53-avvik, pasienter med umutert IGHV og pasienter som hadde progrediert på tidligere behandling med kovalent BTK-hemmer, sier han.

Dette er ifølge Davids også pasientene som i dag har de dårligste utfallene.

– Dette er nettopp de pasientene som i dag har dårligst utfall, så vi er svært optimistiske med tanke på at de vil gjøre det godt med dette PVR-regimet, sier han.

Mener dataene støtter ny standard

BRUIN CLL-322 var designet som en registreringsstudie, altså en studie som kan danne grunnlag for regulatorisk godkjenning av et nytt behandlingsregime.

På spørsmål fra HealthTalk TV om pirtobrutinib, venetoklaks og rituksimab kan bli en ny standardbehandling ved tilbakevendende eller refraktær KLL, svarer Davids tydelig.

– Ja, det tror jeg. Studien ble designet som en registreringsstudie for å støtte en godkjenning av PVR som behandlingsregime. Basert på dataene så langt, mener jeg at resultatene absolutt støtter dette, sier han.

Han fremhever også at pirtobrutinib ser ut til å kunne legges til venetoklaks og rituksimab uten betydelig økning i behandlingsavbrudd.

– Det ser ikke ut til å være mye ekstra toksisitet ved å legge til pirtobrutinib. Det er et svært godt tolerert legemiddel. Så dersom vi kan oppnå lengre progresjonsfri overlevelse med et tidsavgrenset regime, mener jeg dette er et svært attraktivt standardbehandlingsalternativ for pasientene, sier Davids.

Tidsavgrenset behandling er et viktig poeng

Mange BTK-hemmerregimer ved KLL gis kontinuerlig frem til progresjon eller uakseptabel toksisitet. BRUIN CLL-322 undersøker derimot et tidsavgrenset regime.

Pasientene i pirtobrutinib-armen fikk tre sykluser med pirtobrutinib og rituksimab før venetoklaks ble introdusert. Deretter fikk de venetoklaks og rituksimab etter etablert regime, med pirtobrutinib som en del av den tidsavgrensede kombinasjonen.

Davids peker på at gevinsten med regimet ikke bare handler om lengre progresjonsfri overlevelse, men også om muligheten for behandlingsfrie perioder.

– Det er svært tydelig fra denne studien at kombinasjonen av pirtobrutinib med venetoklaks og rituksimab gir en svært potent tidsavgrenset behandling, sier han.

Han håper regimet kan gi pasientene lengre perioder uten behandling.

– Vi håper dette vil gi pasientene tid uten behandling, med svært meningsfulle remisjoner, sier Davids.

Han peker også på at et slikt regime kan åpne for nye behandlingsstrategier senere i sykdomsforløpet.

– Det åpner også for muligheten for fremtidige rebehandlingsstrategier, der vi kanskje kan behandle disse pasientene igjen med venetoklaks, pirtobrutinib eller kombinasjonen. Å ha et nytt regime som dette gir oss stor fleksibilitet, sier han.

Sikkerheten fremstår håndterbar

Sikkerhetsprofilen i studien beskrives som konsistent med det som er kjent for de enkelte legemidlene, og Lilly opplyser at det ble observert lite additiv toksisitet ved å legge pirtobrutinib til venetoklaks og rituksimab.

Grad 3 eller høyere bivirkninger ble rapportert hos 78,8 prosent av pasientene i pirtobrutinib-armen og 73,0 prosent i kontrollarmen.

Nøytropeni var blant de viktigste alvorlige bivirkningene og forekom hos 50,3 prosent i PVR-armen og 43,7 prosent i VR-armen.

Forekomsten av atrieflimmer eller atrieflutter var lav: 3,5 prosent med pirtobrutinib-kombinasjonen og 2,6 prosent med venetoklaks og rituksimab alene. Hypertensjon ble rapportert hos 12,0 prosent mot 7,4 prosent, og blødning hos 14,2 prosent mot 10,6 prosent.

Behandlingsavbrudd på grunn av behandlingsrelaterte bivirkninger var nesten likt mellom armene: 5,4 prosent med pirtobrutinib-kombinasjonen og 5,1 prosent med kontrollbehandlingen.

Tumorlysesyndrom ble rapportert hos 0,9 prosent i PVR-armen og 3,9 prosent i VR-armen. Lilly opplyser også at tillegget av pirtobrutinib gjorde det mulig å redusere tumorlyserisikoen hos flere pasienter før oppstart av venetoklaks.

Overlevelsesdataene er fortsatt umodne

Selv om PFS-resultatet er tydelig, er totaloverlevelsesdataene foreløpig umodne. Hazard ratio for totaloverlevelse var 0,89.

Davids mener likevel at interimsanalysen er overbevisende.

– Dette er en interimanalyse, og for meg er resultatene overbevisende nok til at de bør kunne føre til en godkjenning. Men det er også mulig at regulatoriske myndigheter vil ønske å se lengre oppfølging, sier han.

Han understreker at det er vanskelig å forutsi nøyaktig hvor raskt en eventuell godkjenningsprosess vil gå.

– Det er alltid veldig vanskelig å forutsi slike tidslinjer, sier Davids.

Kan få betydning for Europa – men norsk tilgang er usikker

Lilly opplyser at selskapet planlegger å sende resultatene fra BRUIN CLL-322 til regulatoriske myndigheter globalt, med mål om å utvide indikasjonen for pirtobrutinib.

For europeiske pasienter vil en eventuell godkjenning først måtte vurderes av europeiske legemiddelmyndigheter. Deretter vil de enkelte landene ha egne prosesser for innføring og finansiering.

I Norge er pirtobrutinib som monoterapi ved residiverende eller refraktær KLL etter tidligere BTK-hemmer til metodevurdering i Nye metoder. Den nye BRUIN CLL-322-studien gjelder imidlertid ikke monoterapi, men en tidsavgrenset kombinasjon med pirtobrutinib, venetoklaks og rituksimab. Dersom indikasjonen blir aktuell i Europa og Norge, må den vurderes som en egen behandlingsstrategi.

For pirtobrutinib ved mantelcellelymfom har Beslutningsforum tidligere sagt nei til innføring. Begrunnelsen var at prisen som var tilbudt, ikke sto i et rimelig forhold til dokumentert klinisk nytte. Sykehusinnkjøp ble samtidig bedt om å gjenoppta forhandlingene med leverandøren.

Det illustrerer at spørsmålet for norske pasienter ikke bare blir om pirtobrutinib-kombinasjonen virker, men om dokumentert nytte, pasientgruppe og pris samlet sett vil være tilstrekkelig for innføring.

– En ny fleksibilitet

Davids’ hovedbudskap til europeiske hematologer er at BRUIN CLL-322 gir fase 3-data i en pasientgruppe som har stor klinisk relevans: Pasienter med tilbakevendende KLL etter tidligere behandling med kovalent BTK-hemmer.

– Jeg mener det er svært viktig at vi nå har fase 3-data i denne pasientpopulasjonen, altså pasienter som tidligere har fått en kovalent BTK-hemmer, sier han.

Studien viser ifølge Davids at pirtobrutinib kan brukes til å forbedre et allerede effektivt venetoklaks-basert regime.

– Å ha et nytt regime som dette gir oss stor fleksibilitet, sier han.