Ny strategi i behandling av brystkreft: ESR1-mutasjon avslører resistens før den blir synlig

ONKOLOGISK FORUM, TRONDHEIM (HealthTalk): Det var budskapet til den franske brystkreftonkologen François-Clément Bidard fra Institut Curie i Paris da han presenterte funn fra studiene PADA-1 og SERENA-6 på Onkologisk Forum i Trondheim.

Bidard beskriver strategien som en ny måte å bruke sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) på i behandlingen av brystkreft.

— Dette handler om tidlig påvisning av ervervet resistens mot pågående behandling som ellers fungerer. Pasienten responderer men vi vet at resistensen er i gang. Målet er å forlenge nytten og hindre sen resistens, sa han.

ESR1-mutasjon: Et tidlig signal om resistens

Under foredraget forklarte Bidard hvorfor ESR1-mutasjoner er spesielt egnet som biomarkør.

— ESR1-mutasjoner finnes ikke før behandling med aromatasehemmer og CDK4/6-hemmer starter, men de oppstår hos om lag 40 prosent av pasientene ved resistens, sa han.

Dermed slipper klinikeren å forholde seg til terskelverdier eller tolke små endringer i mutasjonsnivå.

— Så snart mutasjonen dukker opp i blodet, vet vi at resistens er i gang, sa han.

Det betyr også at behandlende lege må handle raskt.

— Når du får et signal om resistens kan du ikke vente. Hvis du venter, vil du miste pasienten til klinisk progresjon, og da havner pasienten på standard annenlinjebehandling, advarte han.

PADA-1: Mer enn dobling av progresjonsfri overlevelse

PADA-1 var den første studien som testet dynamisk ctDNA-monitorering hos pasienter som fikk aromatasehemmer + palbociklib. Ved påvisning av ESR1-mutasjon uten klinisk progresjon ble pasientene randomisert til å enten fortsette på aromatasehemmer eller bytte til fulvestrant.

Resultatene var tydelige:

• Mer enn dobling i median progresjonsfri overlevelse (PFS)

• Hazard ratio: 0,63

• Seks måneders absolutt gevinst i PFS

Bidard understreket hvorfor tidlig behandling gir større effekt.

— Fulvestrant gir vanligvis rundt to måneders PFS etter klinisk progresjon. Men når vi ga det tidligere, var effekten betydelig større. Det viser at timing er helt avgjørende.

Han beskrev PADA-1 som et konseptbevis: Strategien er gjennomførbar og godt akseptert av pasientene og er effektiv.

SERENA-6: Global bekreftelsesstudie viser sterkere effekt

Det store spørsmålet har vært om et mer potent ESR1-rettet legemiddel kan gi enda bedre resultater. Det gir SERENA-6 et klart svar på.

SERENA-6 testet AstraZenecas nye ESR1-hemmer camizestrant. Resultatene ble publisert i New England Journal of Medicine.

— Vi ser en tidlig separasjon av kurvene og en langt sterkere effekt. Hazard ratio er 0,44, noe som viser at camizestrant er mer aktiv enn fulvestrant mot ESR1, sa Bidard.

Også livskvaliteten viste bedring.

— Det er sjeldent å se en faktisk forbedring i livskvalitet i kliniske studier. Men her ser vi bedre resultater for blant annet smerter, dyspné (tungpustethet) og emosjonell funksjon, sa han.

Bidard påpekte at pasienter ofte merker subtile symptomer før radiologisk progresjon.

— Fra pasientens perspektiv er dette svært attraktivt, sa han.

— Dette er begynnelsen

SERENA-6 har også blitt møtt med kritikk, særlig om «lead-time-bias» - altså at man oppdager resistens tidligere, men uten å endre sykdomsforløpet.

— Dataene vi har nå er fra en tidlig interim­analyse. Mer modne data kommer ved San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Men den store PFS-forskjellen er vanskelig å forklare utelukkende med lead-time bias, sa han.

Bidard viste til flere områder for videre utvikling:

• Optimalisering av testfrekvens

• Kombinasjonsstrategier, inkludert bytte av CDK4/6-hemmer

• Utvidelse til mutasjoner utover ESR1

— Mange legemiddelselskaper venter nå på regulatoriske avklaringer. Dersom SERENA-6 godkjennes, vil dette bare være starten på mange studier som bruker samme prinsipp, sa han.

Kan endre behandlingsforløpet

Bidards budskap var tydelig: Tidlig identifisering og målretting av ESR1-mutasjoner kan endre behandlingsforløpet for pasienter med metastatisk brystkreft som responderer på endokrin behandling.

– Målet er å forlenge nytten av behandlingen, bevare livskvaliteten og forhindre symptomatisk sykdomsprogresjon, sa han.