Grønberg leder fase 3-studie i 18 land: Skal teste om høyere stråledose fortsatt gir gevinst etter immunterapi-gjennombruddet

Professor Bjørn Henning Grønberg forteller HealthTalk at søknaden om DAHRTS-studien nylig er sendt inn gjennom EUs felles studieportal CTIS. Studien har NTNU som sponsor, AstraZeneca som industriell partner, og skal etter planen åpne for inklusjon i sommer.

Det kliniske spørsmålet er enkelt, men potensielt praksisendrende: Bør pasienter med småcellet lungekreft i begrenset stadium få 60 Gy i stedet for 45 Gy — også når man gir konsoliderende immunterapi med durvalumab etter cellegift og stråling?

– En studie av denne størrelsen er et betydelig løft for en akademisk forskningsgruppe, sier Grønberg.

Tallene illustrerer ambisjonen: 506 pasienter skal inkluderes ved nær 100 sykehus i 18 land. Forskningsgruppen som skal administrere studien fra Trondheim er et samarbeid mellom NTNU og St. Olavs hospital.

Må teste THORA-funnet i en ny behandlingsvirkelighet

DAHRTS bygger videre på THORA-studien, som Grønberg-gruppen publiserte i The Lancet Oncology i 2021, og endelige overlevelsesdata ble publisert i Journal of Thoracic Oncology i 2025. I studien ga høyere stråledose ved begrenset stadium småcellet lungekreft en markant overlevelsesgevinst.

Pasientene som fikk det høye doseregimet i THORA-studien — 60 Gy, gitt som to stråledoser daglig over fire uker, totalt 40 fraksjoner — levde i median 43,5 måneder. Til sammenligning var medianoverlevelsen 22,5 måneder hos pasientene som fikk standardbehandlingen på 45 Gy over tre uker, totalt 30 fraksjoner.

Etter fem år var 39,3 prosent fortsatt i live i høydosegruppen, mot 28,4 prosent i standardgruppen. Det tilsvarer en økning på rundt 11 prosentpoeng — eller nær 40 prosent relativ forbedring i femårsoverlevelse.

Det er sjelden man ser så store forskjeller i en fase 2-studie. Men antall pasienter var begrenset og siden THORA ble gjennomført, har behandlingslandskapet endret seg.

Durvalumab har endret standarden

ADRIATIC-studien har de siste årene omdefinert standardbehandlingen for pasienter med begrenset stadium småcellet lungekreft uten progresjon etter samtidig kjemoradioterapi.

I denne fase 3-studien ble 730 pasienter randomisert til durvalumab, durvalumab pluss tremelimumab eller placebo etter kjemoradioterapi. Median overlevelse i durvalumab-armen var 55,9 måneder, mot 33,4 måneder med placebo. Det tilsvarer en hazard ratio på 0,73 — altså 27 prosent redusert dødsrisiko.

Durvalumab er dermed det første fremskrittet innen medikamentell behandling på mer enn 30 år for denne pasientgruppen.

Men nettopp det gjør THORA-funnet mer krevende å tolke.

– Den nye standarden skaper et metodisk problem. THORA-funnet — at høyere stråledose virker — ble etablert i en behandlingsvirkelighet som ikke lenger eksisterer, sier Grønberg.

Når alle pasienter nå skal få durvalumab, er det ikke gitt at tilleggseffekten av høyere stråledose blir den samme. Den kan bli mindre, fordi immunterapien i seg selv løfter overlevelsen betydelig. Den kan også bli større, dersom bedre strålebehandling frigjør mer tumorantigen og forsterker den immunologiske effekten. Begge utfall er biologisk plausible.

– I tillegg tror vi at bedre strålebehandling gjør at flere pasienter kan få tilbud om immunterapi etter cellegift og stråling, også fordi vi i Norden har en tradisjon for å tilby flere pasienter med småcellet lungekreft potensielt kurativ behandling enn i mange andre land, sier han. 

Grønberg er likevel tydelig på hypotesen.

– Jeg tror at effekten av optimalisert strålebehandlingen er minst like stor som effekten av durvalumab, sier han.

Han nyanserer raskt:

– Durvalumab er et fremskritt i systemisk behandling, men utgangspunktet er likevel at pasienten må tilby, tolerere og ha effekt av cellegift og stråling, og ved å bedre strålebehandlingen tror vi at vi kan få en dobbel effekt. Det er grunnlaget for å gjøre studien.

Isolerer strålespørsmålet

DAHRTS er designet for å isolere nettopp dette spørsmålet.

Alle pasienter får identisk kjemoterapi: fire kurer med platinum-etoposid. Alle får også identisk immunterapi med durvalumab etter ADRIATIC-regimet.

Den eneste systematiske forskjellen mellom de to behandlingsarmene er stråledosen: 45 Gy i 30 fraksjoner mot 60 Gy i 40 fraksjoner. Begge regimer gis to ganger daglig.

Pasientene fordeles dessuten jevnt etter funksjonsstatus og sykdomsstadium ved randomisering. Det skal redusere risikoen for at forskjeller i prognose mellom gruppene forstyrrer tolkningen av resultatene.

Den vitenskapelige logikken er derfor ren: Dersom DAHRTS finner en overlevelsesforskjell mellom armene, vil designet gjøre det mulig å tolke forskjellen i hovedsak som en effekt av stråledosen.

Grønberg har formulert målet kort:

– Målet med DAHRTS er å bekrefte at 60 Gy er bedre enn 45 Gy, også når pasientene får durvalumab.

Derfor trengs 506 pasienter

THORAs effektstørrelse var så stor at man kunne tro at en mindre studie ville være nok. Men i DAHRTS er forutsetningen en annen.

Når begge armer forventes å få betydelig bedre overlevelse som følge av durvalumab, kan den relative tilleggseffekten av høyere stråledose bli vanskeligere å påvise. Da trengs flere pasienter for å få tilstrekkelig statistisk styrke.

Med 506 pasienter er DAHRTS dimensjonert for å kunne påvise en moderat, men klinisk viktig effektforskjell — i størrelsesorden 20 til 25 prosent lavere dødsrisiko i 60 Gy-armen. Det tilsvarer en hazard ratio på omtrent 0,75 til 0,80.

Har bygget inn sikkerhetsmekanismer

Grønberg-gruppen har også tatt lærdom av nylige studier, inklusive sin egen TRIPLEX-studie, som ikke viser effekt av å gi stråling samtidig med immunterapi.

I DAHRTS gis derfor strålebehandling og durvalumab sekvensielt.

– Før pasienten kan gå videre til immunterapi-fasen, må vedkommende passere en definert sikkerhetsport: minst 42 Gy stråling må være fullført, pasienten må ikke ha grad 2-toksisitet, det må ikke være progresjon, og funksjonsstatus må være bevart, forklarer Grønberg.

Det er særlig viktig fordi pneumonitt er en kjent risiko når thorakal strålebehandling kombineres med PD-L1-hemmere.

– Sikkerhetsdesignet skal dermed beskytte både pasientene og studiens gjennomførbarhet, sier han. 

Et akademisk maraton

Bak DAHRTS ligger en operasjonell innsats som lett forsvinner når internasjonale fase 3-studier omtales som ferdige forskningsprotokoller.

Med NTNU som sponsor har Grønbergs gruppe selv måttet bygge strukturen som industrien normalt har egne avdelinger for.

– Vi gjør alt selv, inklusive distribusjonen av durvalumab, sier Grønberg.

AstraZeneca leverer studielegemiddelet og bidrar med noe finansiering. Men hovedansvaret ligger hos forskningsgruppen i Trondheim: dokumentoversettelser, monitorering, forsikringsordninger, regulatoriske prosesser og oppfølging i 18 land.

– Alle land er organisert på forskjellig vis. Du må finne gode kolleger som vil ta ansvar i hvert land. Dokumentene skal oversettes, og selv om du har CTIS-systemet for å sende inn en felles søknad, varierer kravene til dokumentasjon og forsikringsordningene, sier Grønberg.

– Det er mye mer arbeid med det operasjonelle enn folk forstår når man diskuterer at antallet kliniske studier går ned. Det er derfor det ikke er så mange som klarer å gjennomføre internasjonale, akademiske studier.

Til sammenligning ville en industriledet studie av samme størrelse normalt hatt langt større dedikerte regulatoriske, operative og monitorerende team.

Finansieringen er fortsatt ikke på plass

Siden studien er stor, også i internasjonal målestokk, er finansieringen også en stor utfordring.

Det er derfor svært gledelig og velkomment at KlinBeForsk, Kreftforeningen, Nordic Cancer Union og forskningsstiftelsen Matrix støtter studien, og ikke minst AstraZeneca som leverer durvalumab og bidrar med finansiering.

Grønberg planlegger også å sende ny søknad til Forskningsrådet.

En ny mulighet kan dessuten åpne seg gjennom den såkalte INTER-LOCAL-utlysningen. Kreftforeningene i Norge, Sverige, Nederland, Belgia og Spania har gått sammen om en felles pott på rundt ni millioner euro til kliniske studier på sjeldne og vanskelige kreftformer.

DAHRTS er blant studiene som er invitert til å sende inn full søknad etter å ha kommet gjennom pre-proposal-fasen tidligere i år.

Ti ekstra strålefraksjoner — rundt 20.000 kroner

Grønberg løfter også et annet viktig perspektiv, ikke minst i global sammenheng.

Forskjellen mellom 45 Gy i 30 fraksjoner og 60 Gy i 40 fraksjoner er ti ekstra strålefraksjoner over én ekstra uke. Ved St. Olavs hospital er merkostnaden anslått til rundt 20.000 kroner per pasient.

Sett opp mot THORA-resultatene — nesten doblet median overlevelse og rundt 11 prosentpoeng høyere femårsoverlevelse — mener Grønberg at dette er en kost-nytte-ratio som skiller seg kraftig fra nye medikamentelle kreftbehandlinger.

– Hvor har du sett tilsvarende effekt til en kostnad av tjue tusen norske kroner? spør han.

Poenget treffer en bredere prioriteringsdebatt i norsk kreftomsorg. Mange nye legemidler vurderes i Beslutningsforum gjennom helseøkonomiske analyser der kostnaden per vunnet kvalitetsjustert leveår — QALY — kan ligge på flere hundre tusen kroner, og i noen tilfeller høyere. Da kan forholdet mellom dokumentert nytte, alvorlighet og ressursbruk bli avgjørende for om behandlingen innføres.

Doseeskalering av strålebehandling opererer i en helt annen kostnadsklasse. Infrastrukturen finnes allerede ved norske universitetssykehus, og merkostnaden ligger i flere fraksjoner og mer behandlingstid — ikke i et nytt legemiddel.

– Vi kan derfor enkelt innføre 60 Gy i Norge fordi det ikke er en kostnad å snakke om, sier Grønberg. Og i et globalt perspektiv er dette enda viktigere. Ikke alle land kan innføre ny medikamentell behandling, men det skal være overkommelig stråleavdelinger å gi 60 Gy i stedet for 45 Gy.

Kan endre global praksis

Hvis DAHRTS bekrefter at 60 Gy gir bedre overlevelse enn 45 Gy også når alle pasienter får durvalumab, kan studien etablere et nytt globalt standardregime for begrenset stadium småcellet lungekreft.

Det vil i så fall være et bemerkelsesverdig resultat: en akademisk norskledet studie som viser at optimalisering av strålebehandling fortsatt kan gi stor gevinst i en tid der mye av oppmerksomheten rettes mot immunterapi og andre systemiske behandlinger.

Hvis studien derimot ikke finner noen forskjell, vil også det være klinisk viktig. Da kan det tyde på at durvalumab i stor grad utligner gevinsten av doseeskalering, og at pasienter kan behandles med det mildere stråleregimet uten å miste overlevelsesgevinst.

– Begge utfall kan få betydning for klinisk praksis, sier Grønberg.

Det er kjennetegnet på et godt designet sammenlignende studium.

Med oppstart planlagt sommeren 2026 og 116 ukers oppfølging i protokollen, vil de første sentrale resultatene trolig foreligge en gang rundt 2030 eller 2031.

Frem til da skal en liten forskningsgruppe i Trondheim koordinere nær 100 sykehus i 17 land for å besvare et avgrenset, men avgjørende klinisk spørsmål:

Holder gevinsten av høyere stråledose seg også i immunterapiens tidsalder?