Zanubrutinib ga langvarig sykdomskontroll hos KLL-pasienter over 80 år

Eldre pasienter med kronisk lymfatisk leukemi og småcellet lymfocytært lymfom er ofte underrepresentert i kliniske studier. Det gjør langtidsdata fra svært gamle pasienter særlig interessante.

I en ny post hoc-analyse fra fase 3-studien SEQUOIA har forskerne sett nærmere på effekten og sikkerheten av BTK-hemmeren zanubrutinib hos behandlingsnaive pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som var 80 år eller eldre ved inklusjon.

Analysen omfattet 38 pasienter som fikk zanubrutinib. Medianalderen var 81 år, med en spredning fra 80 til 87 år. Over en tredjedel av pasientene hadde del(17p) og/eller TP53-mutasjon, som er genetiske risikofaktorer forbundet med mer aggressiv sykdom og dårligere respons på tradisjonell kjemoimmunterapi. Nær 58 prosent hadde umutert IGHV, som også regnes som et ugunstig prognostisk trekk ved KLL.

Etter en median oppfølgingstid på 78,8 måneder var den totale responsraten 100 prosent. Komplett respons ble observert hos 18,4 prosent av pasientene.

Den estimerte progresjonsfrie overlevelsen ved 72 måneder var 63,8 prosent. Estimert totaloverlevelse ved samme tidspunkt var 75,8 prosent.

– Zanubrutinib ga varig klinisk nytte også hos svært gamle pasienter, til tross for høy alder og ugunstige risikofaktorer, sier Alessandra Tedeschi, hematolog ved Niguarda Cancer Center i Milano til HealthTalk

– Lite langtidsdata i denne gruppen

Tedeschi forteller at behandling av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi i 80-årene krever særlige vurderinger.

Hun peker på at disse pasientene ofte har flere samtidige sykdommer, bruker flere legemidler og kan ha økt risiko for komplikasjoner ved langvarig behandling.

– Det har vært begrenset med langtidsdata som kan veilede behandlingsvalg i denne aldersgruppen. Det som skiller seg ut i SEQUOIA-analysen, er varigheten vi så hos eldre pasienter behandlet med zanubrutinib, sier Tedeschi.

Hun fremhever at effekten også ble observert hos pasienter med høyrisikotrekk, inkludert del(17p) og/eller TP53-mutasjon.

– For klinikere blir hovedspørsmålet ikke bare om behandlingen virker, men hvilke pasienter over 80 år som tåler langvarig BTK-hemmerbehandling best, sier hun.

Tedeschi mener resultatene støtter zanubrutinib som et effektivt førstelinjealternativ også hos eldre og sårbare pasienter med KLL/SLL. Samtidig viser sikkerhetsdataene at behandlingen krever tett oppfølging.

Grad 3 eller høyere uønskede hendelser ble rapportert hos 78,9 prosent av pasientene, og 39,5 prosent avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger. Infeksjoner var den vanligste alvorlige komplikasjonen og den eneste uønskede hendelsen med dødelig utfall som forekom hos mer enn én pasient.

Langvarig sykdomskontroll

Analysen er liten og post hoc, og gir derfor ikke et direkte svar på hvordan zanubrutinib bør velges opp mot andre målrettede behandlingsstrategier hos pasienter over 80 år. Det gjelder særlig valget mellom kontinuerlig BTK-hemmerbehandling og tidsavgrensede venetoklaks-baserte regimer.

Tallene viser likevel at en betydelig andel svært gamle pasienter kan oppnå langvarig sykdomskontroll med zanubrutinib. Samtidig understreker de høye bivirkningstallene behovet for individuell vurdering, god infeksjonsberedskap og tett monitorering gjennom behandlingsforløpet.

Tedeschi og hennes forskerkolleger skriver i posteren at SEQUOIA inkluderer en av de største populasjonene av pasienter over 80 år i en fase 3-setting, og at dette er den lengste oppfølgingen som er rapportert for denne undergruppen.

En pasientgruppe med stort kunnskapsbehov

KLL rammer i hovedsak eldre voksne. Median alder ved diagnose er rundt 72 år, men pasienter over 80 år er ofte dårligere representert i registreringsstudier enn yngre og sprekere pasienter.

Det gjør behandlingsvalg krevende i klinisk praksis. Høy alder, komorbiditet, polyfarmasi og redusert funksjonsnivå kan påvirke både effekt, toleranse og risiko for komplikasjoner.

SEQUOIA-studien inkluderte behandlingsnaive KLL/SLL-pasienter som ikke var aktuelle for FCR-basert behandling. Pasienter uten del(17p) ble randomisert til zanubrutinib eller bendamustin og rituksimab, mens pasienter med del(17p) fikk zanubrutinib i en egen kohort.

I hovedstudien har zanubrutinib tidligere vist bedre progresjonsfri overlevelse enn bendamustin og rituksimab hos pasienter uten del(17p). I det oppdaterte SEQUOIA-datasettet, som presenteres parallelt, rapporterer BeOne en 78-måneders progresjonsfri overlevelse på 71,8 prosent for pasienter som fikk zanubrutinib mot 31,0 prosent for de som fikk bendamustin og rituksimab.

Den nye analysen retter oppmerksomheten mot en mindre, men klinisk viktig pasientgruppe: de aller eldste.

Høy forekomst av alvorlige bivirkninger

Effektdataene er sterke, men sikkerhetsresultatene viser også at behandlingen krever tett oppfølging hos pasienter over 80 år.

Grad 3 eller høyere behandlingsrelaterte bivirkninger ble rapportert hos 78,9 prosent av pasientene. Infeksjoner var blant de vanligste hendelsene: 76,3 prosent hadde infeksjon av en eller annen grad, mens 36,8 prosent hadde infeksjon av grad 3 eller høyere.

Hypertensjon ble rapportert hos 28,9 prosent av pasientene, hvorav 18,4 prosent hadde grad 3 eller høyere. Atrieflimmer eller atrieflutter ble rapportert hos 15,8 prosent, men ingen av disse hendelsene var grad 3 eller høyere.

Blødning ble rapportert hos 21,1 prosent av pasientene, inkludert 13,2 prosent med grad 3 eller høyere.

Bivirkninger førte til behandlingsavbrudd hos 39,5 prosent av pasientene. Behandlingsfremkomne uønskede hendelser med dødelig utfall ble observert hos 13,2 prosent. Infeksjon var den eneste dødsårsaken som forekom hos mer enn én pasient; det gjaldt ett tilfelle av pneumoni og ett tilfelle av kryptokokkmeningitt.

Ved analysetidspunktet sto 36,8 prosent av pasientene fortsatt på zanubrutinib.