Ny teknologi lager CAR-T direkte i kroppen – de første pasientene viser dype responser

En ny generasjon genterapi viser at det er mulig å lage pasientens egne BCMA-rettede CAR-T-celler direkte i kroppen – uten høsting av T-celler, uten produksjon i laboratorier og uten lymfodepleterende kjemoterapi.

Funnene ble presentert i Late-Breaking Abstract 1 på ASH av førsteforfatter professor Phoebe Joy Ho fra University of Sydney. Hun la frem resultater fra de første fire pasientene i verden som har fått in vivo CAR-T-behandling med legemiddel-kandidaten KLN-1010.

Den nye teknologien kan radikalt endre hvem som kan få CAR-T og hvordan slik behandling gis.

– Dette kan være fremtiden for CAR-T

Overlege og myelomatoseekspert Tobias Slørdahl ved St. Olavs hospital var til stede under presentasjonen.

– Dette er en veldig kul studie. InMMyCar er første gang man viser at CAR-T kan lages i kroppen. I dagens prosess må vi høste celler, sende dem til produksjon i utlandet og vente i uker. Her tar du et viruskonstrukt og gjør transduksjonen direkte i pasienten.

Han mener studien viser et mulig teknologisk kvantesprang:

– Hvis dette viser seg like bra som dagens CAR-T, vil den gamle teknologien gradvis fases ut. Dette er mye enklere, raskere og mer tilgjengelig. Men vi må ha langt mer data.

Slørdahl peker også på hvor mye enklere pasientreisen kan bli:

– Det gjør alt mye enklere. Du tar behandlingen fra hyllen, gir den intravenøst – ferdig med det.

På sikt tror han mer av behandlingen kan skje poliklinisk.

– Noe sykehusopphold vil nok være nødvendig, men etter hvert som erfaringen øker, vil mer og mer kunne være poliklinisk.

Slik virker teknologien 

Ho forklarte at KLN-1010 er et replikeringsinkompetent, selv-inaktiverende lentivirus som er genetisk modifisert for å treffe kun T-lymfocytter. Dette oppnås gjennom:

• en modifisert VSVG-komponent som hindrer viruset i å bruke LDL-reseptoren, og

• en anti-CD3-markør som styrer viruset mot CD3-positive T-celler.

– Målet er å redusere risikoen for utilsiktet genoverføring til andre celler forklarer Slørdahø.

I dyremodeller ga KLN-1010 mer omfattende tumordrepende effekt enn ex vivo produserte, cilta-cel-lignende CAR-T-celler. Ho viste også data som tyder på at nesten alle transduserte celler - det vil si celler som ble genetisk endret - er T-celler, og at man ikke ser genoverføring til kjønnsceller – et sentralt sikkerhetsspørsmål ved in vivo-genterapi.

– Målet vårt er å gjøre CAR-T tilgjengelig for langt flere ved å generere CAR-T-cellene inne i pasienten. Da slipper vi både lymfodepletering og hele den kompliserte produksjonsprosessen, sa Phoebe Joy Ho fra talerstolen.

Fra uker til dager – og uten lymfodepletering

Mens dagens CAR-T-løp ofte krever 4–8 uker med venting, laboratorieproduksjon, bridging-terapi og lymfodepleterende kjemoterapi, kunne pasientene i studien behandles 13–18 dager etter samtykke. Ingen fikk lymfodepleterende behandling på forhånd.

– Man tar behandlingen fra hyllen, gir den intravenøst – ferdig med det, sier Slørdahl.

Ho påpekte at sikkerhetsprofilen kan gjøre poliklinisk behandling realistisk i fremtiden.

Kraftig CAR-T-ekspansjon – uten forbehandling

Et av de mest oppsiktsvekkende funnene var hvor kraftig CAR-T-cellene ekspanderte uten kjemoterapi i forkant:

• CAR-T utgjorde 22–85 % av alle T-celler i blodet på dag 15

• den kraftigste ekspansjonen ble sett på lavere dose (dose −1)

• én pasient fikk en lymfocyttøkning til 43 × 10⁹/L, som raskt gikk tilbake med steroider

Ekspansjonsnivåene ble målt til 51 000–108 000 kopier/µg DNA – på høyde med cilta-cel i registreringsstudiene. Aktiviteten var så kraftig at forskerne gjorde et uvanlig grep i en fase 1-studie: De gikk ned i dose etter første kohort.

Tidlige resultater: Alle ble MRD-negative

De fire pasientene som ble presentert, var tungt forbehandlet og hadde høy-risiko myelomatose. Likevel oppnådde alle MRD-negativitet innen én måned.

– Alle pasientene oppnådde MRD-negativitet innen én måned, noe som er helt bemerkelsesverdig i denne pasientgruppen.

Responsene ble dypere over tid. Ho fortalte blant annet at én pasient nå er i komplett respons etter fem måneders oppfølging, at CAR-T-cellene i stor grad har en mindre differensiert «memory»-fenotype, og at de persisterer i benmargen der sykdommen sitter.

Milde og håndterbare bivirkninger

Sikkerhetsprofilen skilte seg fra klassisk CAR-T og var mildere enn forventet:

• to pasienter fikk grad 2 CRS, som gikk raskt over

• ingen tilfeller av nevrotoksisitet

• cytopenier var kortvarige

• ingen infeksjoner første måned

– CRS oppsto senere enn det vi vanligvis ser med tradisjonell CAR-T – rundt dag 10 til 12 – og var kun grad 1–2 og lett å håndtere, sa Ho.

– Lymfocyttøkningen gikk raskt tilbake med steroider og ga ingen kliniske komplikasjoner.

At behandlingen ble gitt uten lymfodepletering, men likevel ga kraftig CAR-T-ekspansjon, trekkes frem som et av de mest lovende funnene.

Hva kan dette bety – og hva vet vi ikke ennå?

Det er fortsatt tidlig forteller Slørdahl, men hvis teknologien fungerer i større studier, kan den:

• skrive om hele CAR-T-landskapet

• gjøre avansert immunterapi langt billigere og mer tilgjengelig

• redusere ventetider og logistiske flaskehalser

• muliggjøre CAR-T-behandling på flere sykehus

• gi eldre og skrøpelige pasienter tilgang til behandling de i dag ikke tåler

For myelomatosefeltet kan dermed in vivo CAR-T på sikt åpne for helt nye behandlingssekvenser.

Samtidig gjenstår viktige spørsmål:

• Hvor lenge varer responsene?

• Kan in vivo-modifiserte T-celler kontrolleres hvis toksisitet oppstår?

• Hva er risikoen for virusintegrasjon og sen toksisitet?

• Hvordan håndteres dosering og risiko for ukontrollert ekspansjon?

– Alle pasientene oppnådde raske og dype responser uten tradisjonell forbehandling, og tidlige data tyder på gunstige biologiske egenskaper og en lovende sikkerhetsprofil konkuderer Ho.

Selv om dette bare er starten, peker resultatene mot en mulig fremtid der CAR-T ikke lenger krever cellefabrikker og uker med venting – men kan gis som en enkel infusjon der kroppen selv gjør resten av jobben.