To hjertestudier feilet – fagmiljøet leter etter svar

To høyt profilerte studier av nye hjertemedisiner ga skuffende resultater da de ble presentert på American Heart Associations kongress i Chicago lørdag.

I den ene studien senket Novartis-legemiddelet pelacarsen nivået av lipoprotein(a), forkortet Lp(a), med rundt 78 prosent. I den andre reduserte Novos ziltivekimab markører for betennelse betydelig.

Ingen av legemidlene reduserte likevel risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag eller andre alvorlige hjertehendelser sammenlignet med placebo. Resultatene ble presentert på kongressen og publisert samtidig i New England Journal of Medicine.

Senket Lp(a) uten færre hjertehendelser

Lp(a) er en arvelig risikofaktor for hjerte- og karsykdom. Høye nivåer anslås å forekomme hos omtrent én av fem personer, men det finnes foreløpig ingen godkjent legemiddelbehandling rettet spesifikt mot Lp(a).

HORIZON-studien omfattet over 8300 personer med høye Lp(a)-nivåer og etablert hjerte- og karsykdom. Deltakerne fikk enten 80 milligram pelacarsen eller placebo som månedlig injeksjon. Median oppfølgingstid var 4,7 år.

Det primære endepunktet – en kombinasjon av hjerteinfarkt, hjerneslag, akutt inngrep for å åpne en kransarterie eller død av hjerte- og karsykdom – inntraff hos 12,3 prosent av dem som fikk pelacarsen og 12,1 prosent av dem som fikk placebo. Hazard ratio var 1,02. Det var heller ingen gevinst i gruppen med aller høyest Lp(a), eller i de øvrige undersøkte undergruppene.

Resultatet var overraskende fordi legemiddelet traff målet sitt: Lp(a)-nivået falt kraftig. Men det ga ingen synlig reduksjon i hjertehendelser i studien.

– Jeg kan ikke komme unna den skuffende konklusjonen: Det virket ikke. Pelacarsen senket Lp(a) betydelig, men hjerte- og karutfallene var uendret, sier Steven Nissen, som ledet studien. 

Flere sluttet med behandlingen på grunn av bivirkninger: 20,6 prosent i pelacarsen-gruppen mot 7,5 prosent i placebogruppen. Det ble også rapportert anafylaksi hos 19 pasienter som fikk pelacarsen, mot ingen i placebogruppen.

Resultatet gjelder pasienter som allerede hadde hatt en alvorlig hjerte- og karhendelse eller hadde etablert sykdom. Studien kan derfor ikke fastslå om Lp(a)-senking kan forebygge en første hendelse, eller hva andre legemidler og behandlingsstrategier vil vise.

Betennelsesmarkørene falt – men ikke risikoen

Den andre studien, ZEUS, undersøkte om ziltivekimab kunne redusere hjertehendelser ved å hemme signalstoffet interleukin-6, som er involvert i betennelse.

Studien omfattet 6376 personer med åreforkalkningssykdom, kronisk nyresykdom og forhøyede betennelsesmarkører. Etter en median oppfølging på 33 måneder hadde 17,6 prosent i ziltivekimab-gruppen fått hjerteinfarkt, hjerneslag eller dødd av hjerte- og karsykdom. I placebogruppen var andelen 17,7 prosent. Hazard ratio var 0,99. Samtidig falt betennelsesmarkørene hs-CRP med 64 prosent og IL-6 med 76 prosent sammenlignet med placebo.

Paul Ridker, som ledet ZEUS-studien, sa at en mulig forklaring kan være at sykdommen hos deltakerne var så langt fremskreden at den var vanskelig å påvirke. Han har også understreket at resultatet ikke nødvendigvis betyr at betennelse som behandlingsmål bør oppgis.

– Vår oppgave er å finne riktig betennelsesdempende behandling til riktig pasientgruppe, sier han.

Etter ZEUS-resultatet avsluttet Novo to andre fase 3-studier av ziltivekimab i pasienter med hjertesvikt. En studie av legemiddelet etter hjerteinfarkt, ARTEMIS, fortsetter.

Den norske kardiologiprofessoren Peder Langeland Myhre omtaler resultatene som en «skuffende dag for preventiv kardiologi». I et innlegg på LinkedIn peker han på at både inflammasjon og Lp(a) har vært sett på som direkte årsaker til hjerte- og karsykdom.

– Dette viser hvor viktig det er å gjøre store randomiserte kliniske studier som kan gi oss svar på hva som faktisk virker, skriver Myhre.

Flere spørsmål enn svar

De to resultatene utfordrer forventningen om at kraftig påvirkning av Lp(a) eller IL-6-betennelse i seg selv vil føre til færre hjertehendelser hos pasienter med etablert sykdom.

Samtidig kan ikke studiene alene avgjøre om Lp(a) eller betennelse spiller en årsaksrolle i hjertesykdom. De undersøkte bestemte legemidler, bestemte behandlingsstrategier og pasienter med høy risiko som allerede hadde sykdom. For Lp(a) er det fortsatt uavklart om tidligere behandling, lengre behandling eller andre legemiddeltyper kan gi et annet resultat.

For fagmiljøet gjenstår dermed et krevende spørsmål: Var det feil behandling, feil tidspunkt eller feil pasientgruppe – eller må forskerne revurdere hvor mye disse mekanismene kan påvirkes når hjertesykdommen først er etablert?