Ny KRAS-hemmer gir høy respons i kombinasjon med immunterapi og cellegift

En global fase 3-studie viser at den bispesifikke antistoffbehandlingen ivonescimab kombinert med kjemoterapi forlenger progresjonsfri overlevelse hos pasienter med EGFR-mutert lungekreft. Men geografiske forskjeller kan gjøre godkjenning i USA og Europa mer krevende.

HARMONi-studien inkluderte 438 pasienter med avansert NSCLC og EGFR-mutasjoner som hadde progrediert på 3.-generasjons EGFR-TKI. Median PFS var 6,8 måneder med ivonescimab + kjemoterapi mot 4,4 måneder med kjemoterapi alene (HR 0,52; p<0,001). Effekten var konsistent i forhåndsdefinerte undergrupper, inkludert pasienter med hjernemetastaser.

Ifølge en analyse publisert i STAT hadde pasienter fra Kina klart bedre effekt av ivonescimab enn pasienter fra Nord-Amerika og Europa. Risikoen for progresjon falt med 45 % i den kinesiske kohorten, men kun med 33 % i den vestlige, hvor resultatet ikke nådde statistisk signifikans.

Dette er problematisk for Summit Therapeutics, som har lisensiert legemidlet fra kinesiske Akeso og planlegger å søke godkjenning i Vesten. Studien var nettopp designet for å dokumentere at gevinsten i kinesiske studier kunne gjenskapes i en internasjonal pasientpopulasjon.

Bivirkningene var i tråd med det man forventer av PD-1/VEGF-rettet behandling. Grad ≥3 behandlingsrelaterte hendelser forekom hos 50 % av pasientene i ivonescimab-armen mot 42 % i kontrollarmen, hovedsakelig laboratorieavvik. Alvorlige VEGF-relaterte hendelser som hypertensjon og proteinuri var stort sett reversible.

Ivonescimab er allerede godkjent i Kina, der det i en tidligere studie slo Mercks/MSDs blockbuster Keytruda i en head-to-head sammenligning. Men sprikende resultater mellom regioner kan bety at Summit møter større regulatoriske utfordringer i USA og Europa.

I CURB-studien hadde pasienter med mindre målbare voksende svulster ved oligoprogresjon betydelig bedre progresjonsfri og total overlevelse etter stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) enn pasienter med større tumorbyrde.

Forskerne fant at en samlet diameter ≤ 4 cm for voksende lesjoner ga en median overlevelse på over 60 måneder, mot kun 11 måneder hos dem med større lesjoner. Totalt antall svulster eller mønster for progresjon hadde ingen betydning. Levermetastaser var derimot assosiert med kortere levetid. Resultatene peker på at det er størrelsen på de aktive svulstene som er viktigst når man vurderer videre behandling.

BRIGHTSTAR-studien viser at lokal behandling kombinert med brigatinib kan mer enn doble progresjonsfri overlevelse sammenlignet med målrettet behandling alene.

Pasientene fikk åtte ukers behandling med brigatinib før okal konsoliderende behandling (LCT) av gjenværende sykdom. Etter fem år var mer enn halvparten fortsatt uten sykdomsprogresjon. Resultatene tyder på at lokal konsolidering kan forsinke resistensutvikling og forbedre langtidsutfall.

I BRIGHTSTAR-studien betyr LCT at man behandler de gjenværende kreftforandringene lokalt – altså direkte på svulsten – etter en periode med målrettet behandling med brigatinib.

I denne studien besto lokal behandling av:

• Strålebehandling (radioterapi) – brukt hos de fleste (27 av 32 pasienter)
• Kirurgi – brukt hos noen få (3 pasienter)
• En kombinasjon av kirurgi + strålebehandling – brukt hos 2 pasienter

Målet med LCT er å «rydde opp» i de gjenværende kreftcellene etter at brigatinib har redusert sykdomsbyrden, for å hindre resistensutvikling og forlenge effekten av behandlingen.

En ny bispesifikk antistoff-legemiddelkonjugat (ADC), iza-bren, har i to fase II-studier vist de lengste progresjonsfrie overlevelsestallene som hittil er rapportert for EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

I monoterapi hos 171 tidligere behandlede pasienter med lokalt avansert eller metastatisk sykdom oppnådde en undergruppe på 50 pasienter som fikk 2,5 mg/kg dag 1 og dag 8 hver tredje uke en objektiv responsrate (ORR) på 66 % (bekreftet ORR 56 %), median PFS på 12,5 måneder og en median responsvarighet på 13,7 måneder. Nesten alle pasienter (94 %) hadde tumor­krymping, og 12-måneders OS-raten var 80,3 %, selv om median OS ikke var nådd ved datakutt. –Til min kunnskap er dette den lengste PFS som er rapportert for et ADC, sa studiens hovedutprøver Wenfeng Fang, MD, PhD.

I kombinasjon med osimertinib som førstelinjebehandling viste iza-bren enda mer oppsiktsvekkende resultater. Blant 40 pasienter hadde 95 % bekreftet respons (38 pasienter), og alle fikk tumor­krymping med en median reduksjon på 56,7 %. Etter 12 måneder var PFS 92,1 % og OS 94,8 %. –Disse resultatene er bemerkelsesverdige og antyder at kombinasjonen kan bli et potensielt transformativt førstelinje­alternativ for EGFR-mutert NSCLC, sa Fei Zhou, MD, PhD.

Sikkerhetsprofilen var konsistent med tidligere studier. Hyppigste bivirkninger var hematologiske, inkludert anemi, leukopeni, nøytropeni og trombocytopeni. Ikke-hematologiske bivirkninger omfattet kvalme, alopeci og stomatitt. Alvorlige hendelser grad 3–4 forekom, men ble håndtert med dosejusteringer eller støttende behandling. Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall.

Pågående fase III-studier i Kina undersøker nå iza-bren som monoterapi etter progresjon på tredjegenerasjons EGFR-TKI, samt som førstelinjebehandling i kombinasjon med osimertinib.

En fase 1-studie med 80 pasienter viste at ABBV-706 ga klinisk meningsfulle responser i tidligere behandlede småcellete lungekreftpasienter, særlig i andrelinje og hos pasienter uten tidligere Top1i-behandling.

ABBV-706, et legemiddel som kombinerer et antistoff med en kraftig cellegift. Responsraten var over 60 % i utvalgte grupper, og varigheten av respons var lengre ved 1,8 mg/kg enn 2,5 mg/kg. Selv om alvorlige bivirkninger som anemi og neutropeni forekom, ble sikkerheten vurdert som håndterbar. Den anbefalte dosen er nå satt til 1,8 mg/kg hver tredje uke.

I NIVIPI-BRAIN-studien oppnådde pasienter med NSCLC og ubehandlede hjernemetastaser lavere intracranial progresjonsfri overlevelse enn ventet, selv om noen fikk gode responser.

Pasientene fikk en kombinasjon av nivolumab, ipilimumab og to kurer kjemoterapi. Intracranial progresjonsfri overlevelse var kortere enn systemisk, og kun rundt 40 % oppnådde sykdomskontroll i hjernen etter 5–6 måneder. Totalt levde pasientene i median 10,6 måneder. Nevrologiske bivirkninger forekom, men var som regel milde til moderate.

Fase 3-studien ACROSS 2 viser at pasienter med avansert EGFR-mutert NSCLC og samtidig tumorsuppressorgens-mutasjoner hadde lengre progresjonsfri overlevelse når aumolertinib ble kombinert med kjemoterapi.

Median PFS var 19,8 måneder med kombinasjon versus 16,5 måneder med monoterapi (HR 0,55; p=0,0205). Foreløpige data for totaloverlevelse er umodne. Sikkerhetsprofilen var håndterbar, og ingen nye bivirkningssignaler ble observert.

Studien peker på at kombinasjonsbehandling kan være et bedre førstelinjealternativ enn EGFR-TKI alene for denne høy-risiko pasientgruppen.

Den endelige analysen fra fase 3-studien FLAURA2 viser at kombinasjonen av osimertinib og kjemoterapi ga signifikant bedre totaloverlevelse (OS) enn osimertinib alene hos pasienter med avansert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Resultatene ble presentert 7. september under Presidential Symposium på WCLC.

I analysen hadde pasientene som fikk kombinasjonsbehandlingen en median OS på 47,5 måneder – nesten fire år – sammenlignet med 37,6 måneder (ca. tre år) for dem som fikk osimertinib monoterapi. Med 57 % datamodenhet reduserte kombinasjonen risikoen for død med 23 % (HR 0,77; 95 % CI 0,61–0,96; p=0,0202).

Etter tre år levde 63,1 % av pasientene i kombinasjonsarmen, mot 50,9 % i monoterapiarmen. Etter fire år var tallene 49,1 % versus 40,8 %. Gevinsten var konsistent på tvers av alle forhåndsdefinerte undergrupper. Pasienter i kontrollarmen mottok etterfølgende behandling i tråd med dagens standard, inkludert kjemoterapi, noe som understreker robustheten i OS-resultatene.

–Formålet med behandling av lungekreft i et stadium hvor sykdommen har spredt seg, er å forlenge overlevelsen, samtidig som pasientens livskvalitet opprettholdes. De positive resultatene fra denne studien, som viser en statistisk signifikant økning i median totaloverlevelse, bekrefter at denne kombinasjonsbehandlingen bidrar til å oppnå begge disse behandlingsmålene. Studien støtter bruk av osimertinib, med eller uten tillegg av kjemoterapi, som standard førstelinjebehandling for pasienter med avansert EGFR-mutert lungekreft, sier David Planchard, onkolog ved Gustave Roussy Institute of Oncology i Villejuif, Frankrike, og hovedutprøver for studien.

–De nyeste resultatene fra FLAURA2-studien setter en ny standard for overlevelse for disse pasientene. I løpet av det siste tiåret har osimertinib konsekvent levert markante overlevelsesfordeler og vist god tolererbarhet på tvers av alle stadier av ikke-småcellet lungekreft. Osimertinib har dermed befestet sin rolle som en helt sentral komponent i all behandling av EGFR-mutert lungekreft, sier Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology Haematology R&D i AstraZeneca.

Bivirkningsprofilen til kombinasjonen var håndterbar og i tråd med det som er kjent fra de enkelte legemidlene. Bivirkninger av grad 3 eller høyere forekom hos 70 % i kombinasjonsarmen, mot 34 % i monoterapiarmen, og var i hovedsak kjemoterapirelaterte. Andelen som måtte avslutte behandling på grunn av bivirkninger var lav i begge armer (12 % vs. 7 %).

En fransk fase 3-studie viser at immunterapien Tecentriq (atezolizumab) kombinert med kjemoterapi gir lengre sykdomskontroll hos pasienter over 70 år med avansert NSCLC. Likevel ble det ikke påvist en signifikant gevinst i totaloverlevelse.

Studien inkluderte over 500 eldre pasienter. Tillegget av atezolizumab ga lenger tid uten sykdomsprogresjon og flere og mer varige responser, men median totaloverlevelse økte ikke signifikant. Bivirkningene var hyppigere og mer alvorlige i kombinasjonsgruppen.

Fase 3-studien ZEAL-1L viste at kombinasjonen av PARP-hemmeren niraparib (Zejula) og immunterapien pembrolizumab ikke forbedret progresjonsfri overlevelse sammenlignet med pembrolizumab alene hos pasienter med avansert NSCLC som hadde hatt respons på førstelinjebehandling.

Studien inkluderte over 660 pasienter med stadium IIIB/IIIC–IV NSCLC. Pasientene ble randomisert til niraparib pluss pembrolizumab eller placebo pluss pembrolizumab som vedlikeholdsbehandling etter kjemoterapi og pembrolizumab førstelinje. Ved data cut-off viste resultatene ingen forbedring i PFS eller OS med kombinasjonen, og bivirkningsprofilen var i tråd med kjente sikkerhetsdata.

En stor koreansk kohortstudie viser at både vedlikehold og økning av fysisk aktivitet etter en lungekreftdiagnose gir betydelig redusert dødsrisiko, mens inaktivitet er forbundet med dårligere overlevelse.

Forskerne fulgte mer enn 23 000 personer med lungekreft som hadde deltatt i et nasjonalt helsescreeningsprogram i Sør-Korea. Deltakerne rapporterte aktivitetsnivå både før og etter diagnosen, og ble fulgt i opptil 12 år.

Resultatene viste en tydelig dose–respons-sammenheng: jo mer fysisk aktivitet, desto lavere risiko for å dø både av lungekreft og andre årsaker. Pasienter som holdt seg aktive både før og etter diagnosen hadde den beste prognosen, med en reduksjon i total dødelighet på nesten 30 prosent sammenlignet med dem som forble inaktive. Derimot hadde de som sluttet å være aktive etter diagnosen like dårlig overlevelse som pasienter som aldri trente.

Studien fremhever viktigheten av å opprettholde eller øke fysisk aktivitet etter lungekreftdiagnose for å oppnå best mulig overlevelse.

Den endelige femårsanalysen fra fase 3-studien CheckMate 816 bekrefter at neoadjuvant nivolumab kombinert med kjemoterapi gir varig overlevelsesgevinst sammenlignet med kjemoterapi alene ved operabel NSCLC.

Studien inkluderte pasienter med stadium IB–IIIA ikke-småcellet lungekreft uten EGFR- eller ALK-mutasjoner. Deltakerne ble randomisert til tre kurer med kjemoterapi, med eller uten nivolumab, før kirurgi.

Etter nær seks års oppfølging hadde pasientene som fikk kombinasjonsbehandling en femårs overlevelse på 74 prosent, mot 63 prosent i kjemoterapiarmen. Gevinsten var tydelig blant dem som gjennomgikk definitiv kirurgi, uavhengig av operasjonsmetode og reseksjonsomfang. Sikkerhetsprofilen var i tråd med tidligere funn, og bivirkningene var håndterbare.

Forskerne konkluderer med at regimet bør anses som en standard neoadjuvant behandling for pasienter med operabel NSCLC.

En ny analyse fra fase 3-studien NeoADAURA viser at neoadjuvant behandling med Tagrisso (osimertinib), med eller uten kjemoterapi, økte andelen pasienter som fikk eliminert målbare spor av kreft i blodet før operasjon. Dette var koblet til bedre patologisk respons.

Studien inkluderte pasienter med operabel ikke-småcellet lungekreft (stadium II–IIIB) og EGFR-mutasjon. Totalt 189 pasienter hadde blodprøver som ble analysert med en ultrafølsom MRD-test basert på sirkulerende tumor-DNA (ctDNA).

Ved oppstart var 71 prosent MRD-positive. Etter behandling viste analysen at osimertinib, både alene og kombinert med kjemoterapi, ga betydelig høyere MRD-clearance (83–84 %) enn placebo med kjemoterapi (58 %). Pasienter som ble MRD-negative før kirurgi hadde bedre sykdomsfri overlevelse og oftere stor patologisk respons i tumorvevet.

Forskerne mener funnene understøtter at MRD-analyse kan bli et nyttig verktøy for å følge effekten av neoadjuvant behandling, og at osimertinib kan styrke behandlingsresultatene i denne pasientgruppen.

En fase II-studie viser at en ny immunterapikombinasjon med antistoffet tiragolumab og atezolizumab, med eller uten kjemoterapi, kan gi flere pasienter god respons før kirurgi ved lungekreft i tidlig stadium.

SKYSCRAPER-05-studien inkluderte 50 pasienter med operabel ikke-småcellet lungekreft. Behandlingen ble gitt før og etter kirurgi, og nesten alle pasientene kunne gjennomgå operasjon som planlagt.

I gruppen som fikk kombinasjonen med kjemoterapi oppnådde over halvparten av pasientene en betydelig tilbakegang av kreftvevet (major pathological response), og nær 3 av 10 hadde komplett fravær av kreftceller i vevsprøvene etter operasjon. Effekten ble sett på tvers av ulike PD-L1-nivåer. Bivirkningene var håndterbare og i tråd med det som er kjent fra tilsvarende behandlinger.

En stor nederlandsk studie viser at genetiske risikoscorer og eksponering for svevestøv (PM2.5) kan bidra til å identifisere personer med høyere risiko for lungekreft. Funnene kan styrke risikostratifiseringen i screeningprogrammer og redusere unødvendige oppfølginger.

Forskerne analyserte data fra over 18 000 deltakere i to nederlandske kohorter, inkludert screeningstudien NELSON. De undersøkte polygenetiske risikoscorer (PRS) basert på kjente genetiske varianter knyttet til lungekreft, samt luftforurensning på bostedsnivå.

Resultatene viste at både genetiske risikoscorer og eksponering for fine partikler (PM2.5) var assosiert med økt sannsynlighet for lungekreft og lungekreftdødelighet. I tillegg kunne risikoscorene bidra til å skille bedre mellom pasienter med reell kreftsykdom og de med usikre funn på CT, noe som kan gjøre screening mer treffsikker og kostnadseffektiv.

En spansk multisenterstudie viser at radoneksponering, særlig i kombinasjon med røyking, henger sammen med høyere tetthet av immunceller og et mer betent tumormikromiljø hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Forskerne inkluderte 750 pasienter med NSCLC fra 15 sykehus, og analyserte vevsprøver og eksponeringsdata fra 298 av dem. Radonnivåer i hjemmene ble målt, og røykevaner kartlagt.

Resultatene viste at radon, og særlig kombinasjonen av radon og røyking, var assosiert med økt innvekst av immunceller (tumor-infiltrerende lymfocytter) og en overvekt av «inflamed» tumormikromiljø. Dette kan tyde på at radon har en immunmodulerende effekt ved lungekreft. Forskerne mener videre studier er nødvendig for å forstå de kliniske konsekvensene.

Fra fredag 5. september dekker vi verdenskongressen for lungekreft WCLC, som går i Barcelona.

Vi lanserer et helt nytt livestudio for å dekke kongressen. WCLC er verdens største kongress innen lungekreft - og vi holder deg oppdatert!

I livestudioet får du:

• Korte nyhetsoppdateringer fra kongressen
• Videointervjuer med ledende helsepersonell
• Artikler om de mest spennende studiene som presenteres