Målrettet cellegift bremset hjernemetastaser bedre enn docetaksel ved lungekreft

En ny analyse fra fase 3-studien KEYNOTE-671 viser at perioperativ behandling med pembrolizumab – det vil si både neoadjuvant (før operasjon) og adjuvant (etter operasjon) behandling – gir bedre resultater enn kjemoterapi alene for pasienter med stadium II–IIIB (N2) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Studien inkluderte 797 pasienter, hvorav både pasienter med og uten lymfeknuteaffeksjon (cN0 vs. cN1/cN2) oppnådde bedre event-fri overlevelse (EFS), totaloverlevelse (OS) og høyere grad av patologisk respons med kombinasjonsbehandlingen.

Hovedresultater:

• Median oppfølging: 41 måneder
• EFS og OS: Bedret sammenlignet med kjemoterapi alene
• MPR og pCR: Klart forbedret
• Effekt uavhengig av nodal status: cN0 og cN1/cN2 hadde nytte av behandlingen
• R0-reseksjonsrate: >90 % i pembrolizumab-armene
• Grad 3–5 behandlingsrelaterte bivirkninger: ~45 %, på linje med tidligere data

Dette er første gang vi ser så modne data som bekrefter at en perioperativ immunterapistrategi kan bedre både overlevelse og patologiske responser på tvers av ulike pasientgrupper.

Femårsdata fra fase 3-studien EMPOWER-Lung 3 viser at førstelinjebehandling med cemiplimab pluss kjemoterapi gir en betydelig og varig forbedring i totaloverlevelse sammenlignet med kjemoterapi alene – både ved plateepitel- og ikke-plateepitel NSCLC.

Den dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 3-studien inkluderte 466 pasienter med avansert, tidligere ubehandlet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) uten EGFR-, ALK- eller ROS1-aberrasjoner. Pasientene ble randomisert 2:1 til cemiplimab kombinert med kjemoterapi eller kjemoterapi alene.

Etter en median oppfølging på over fem år var median totaloverlevelse 21,1 måneder for kombinasjonsbehandlingen mot 12,9 måneder for kjemoterapi alene (HR 0,66; p=0,0002). Femårs overlevelse var mer enn doblet: 19,4 % vs. 8,8 %.

Fordelen ble sett på tvers av histologier.

- Plateepitel NSCLC: Median OS 22,3 vs. 13,8 mnd (HR 0,68).

- Ikke-plateepitel NSCLC: Median OS 19,4 vs. 12,4 mnd (HR 0,62).

Blant pasienter med PD-L1 ≥1 % var median OS hele 24 måneder med kombinasjonsbehandlingen mot 12,1 måneder med kjemoterapi (HR 0,54).

Kombinasjonsarmen hadde en objektiv responsrate på 44 % mot 22 % i kontrollarmen, og 6,4 % av pasientene oppnådde komplett respons (CR) mot ingen i kontrollgruppen. Median responsvarighet var 16,4 måneder mot 7,3 måneder.

Av de 312 pasientene som fikk cemiplimab pluss kjemoterapi, fullførte 21 % hele to års behandling. Denne gruppen hadde en imponerende femårs overlevelse på 56 %.

Grad ≥3 behandlingsrelaterte bivirkninger forekom hos 49 % av pasientene som fikk kombinasjonsbehandling, sammenlignet med 33 % i kontrollarmen. Sikkerhetsprofilen var i tråd med tidligere rapporterte data.

– Disse femårsdataene bekrefter at cemiplimab kombinert med kjemoterapi gir varig overlevelsesgevinst og bør regnes som en viktig førstelinje­standard for pasienter med avansert NSCLC, sier forskerne bak studien.

En internasjonal analyse fra IASLC viser at maskinlæring kan brukes til å vurdere hvor mye kreft som er igjen etter behandling i lungevevsprøver – med svært høy enighet med erfarne patologer.

Forskerne brukte digitale bilder fra 72 pasienter som hadde fått neoadjuvant behandling. Maskinlæringsmodellene samsvarte sterkt med patologenes vurderinger og klassifiserte nesten 40 % som hadde god respons. Nøyaktigheten var høyest ved plateepitelkreft. Studien peker på at AI kan gjøre vurderingene raskere og mer ensartede i kliniske studier.

En internasjonal analyse fra IASLC viser at maskinlæring kan brukes til å vurdere hvor mye kreft som er igjen etter behandling i lungevevsprøver – med svært høy enighet med erfarne patologer.

Forskerne brukte digitale bilder fra 72 pasienter som hadde fått neoadjuvant behandling. Maskinlæringsmodellene samsvarte sterkt med patologenes vurderinger og klassifiserte nesten 40 % som hadde god respons. Nøyaktigheten var høyest ved plateepitelkreft. Studien peker på at AI kan gjøre vurderingene raskere og mer ensartede i kliniske studier.

I3LUNG-prosjektet viser at kunstig intelligens som kombinerer flere datakilder forutsier behandlingsutfall bedre enn tradisjonelle biomarkører.

Studien inkluderte mer enn 2300 pasienter. Modellen brukte kliniske data, bildediagnostikk, vevsbilder og genetiske analyser. Den slo både PD-L1 og blodmarkører i å forutsi hvilke pasienter som har nytte av immunterapi, og hvilke som ikke gjør det. Forskerne mener verktøyet kan bli et viktig supplement i klinisk beslutningstaking.

IASLC-prosjektet viser at maskinlæring kan brukes til å måle hvor mye kreft som er igjen i lungesvulster etter behandling – med nesten like høy nøyaktighet som erfarne patologer.

Maskinlæringsalgoritmer ble trent på over 15 000 patolog-annotasjoner. Ved å analysere vevsbilder fra 72 pasienter fant forskerne at AI-modellene hadde svært høy samsvar med patologenes vurderinger. Algoritmene klassifiserte 39 % av pasientene som oppnådde major patologisk respons (≤10 % levedyktig tumor), som var i tråd med ekspertvurderingene. Dette kan bidra til mer standardiserte og effektive kliniske studier i fremtiden.

Resultater fra SHERLOCK-studien viser at sotorasib kombinert med bevacizumab og kjemoterapi gir nesten 2 av 3 pasienter respons i avansert KRAS G12C-mutert NSCLC.

Resultater fra SHERLOCK-studien viser at sotorasib kombinert med bevacizumab og kjemoterapi ga respons hos nesten to av tre pasienter med avansert KRAS G12C-mutert NSCLC.

Totalt 52 pasienter ble inkludert, medianalder 67 år. Bekreftet objektiv responsrate (ORR) var 62 %, med høyest respons hos pasienter med PD-L1 ≥50 % (80 %). Effekten ble sett uavhengig av PD-L1-status, og median progresjonsfri overlevelse (PFS) var 9 måneder. Lovende effekt ble også observert hos pasienter med ugunstige ko-mutasjoner som TP53, STK11 og KEAP1.

I tillegg oppnådde 95 % av responderende pasienter clearance av KRAS G12C i blod (ctDNA) innen uke 8. Bivirkningene var håndterbare, og forskerne anbefaler nå videre testing i en fase 3-studie.

Lungekreftoverlege Vilde Drageset Haakensen forteller om SUNRAY-01-studien, som undersøker KRAS G12C-hemmeren olumorasib i kombinasjon med standard førstelinjebehandling for pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft.

Foreløpige data viser høy responsrate, særlig hos pasienter med høy PD-L1-status. Studien er nå i gang ved norske sykehus, og norske pasienter kan delta i fase 3-delen.

Interimdata fra COMPEL-studien viser at pasienter med EGFR-mutert NSCLC som fortsatte med osimertinib kombinert med platinabasert kjemoterapi hadde lengre progresjonsfri overlevelse enn dem som fikk kjemoterapi alene.

Den globale fase 3-studien ble avsluttet tidlig etter endringer i behandlingslandskapet, og inkluderte til slutt 98 pasienter som hadde progrediert på førstelinje osimertinib uten intrakraniell progresjon. Omtrent en tredjedel hadde hjernemetastaser ved inklusjon.

Median PFS var 8,4 måneder for kombinasjonsbehandlingen mot 4,4 måneder for kjemoterapi alene. Blant pasientene uten hjernemetastaser ved baseline hadde 87 % i kombinasjonsarmen PFS på 6 måneder, mot 63 % i kontrollarmen (HR 0,56). Median CNS-PFS var 15,9 vs. 8,6 måneder.

Pasienter som fortsatte med osimertinib hadde også færre nye lesjoner totalt (18 % vs. 25 %) og færre nye hjernemetastaser (5 % vs. 13 %). Ved progresjon hadde 10 % i kombinasjonsarmen utviklet nye hjernelesjoner, mot 27 % i kontrollarmen.

Ettårs overlevelse var 67 % i kombinasjonsarmen og 47 % i kontrollarmen. Median totaloverlevelse var 15,9 vs. 9,8 måneder (HR 0,71), men dataene var umodne og ikke statistisk signifikante.

Bivirkningsprofilen var i tråd med det man kjenner fra kombinasjonen av osimertinib og platinabasert kjemoterapi, uten nye sikkerhetsfunn.

– Osimertinib kan fortsatt gi en beskyttende effekt i CNS etter progresjon, og disse funnene støtter videre utforskning av denne strategien, sa Dr. Giulia Pasello, University of Padova, som presenterte resultatene under WCLC 2025.

Interimanalyse fra den spanske fase 3-studien NADIM ADJUVANT viser at adjuvant kjemoterapi kombinert med nivolumab kan redusere risikoen for tilbakefall hos pasienter med fullstendig operert stadium IB–IIIA NSCLC. Resultatene ble presentert av Dr. Mariano Provencio under Presidential Symposium.

Studien bygger på de tidligere NADIM- og NADIM II-studiene, men er den første randomiserte fase 3-studien som undersøker kombinasjonen av kjemoterapi og immunterapi etter kirurgi. Totalt 206 pasienter fra 30 spanske sykehus ble inkludert mellom 2021 og 2022.

Pasientene ble randomisert til adjuvant kjemoterapi alene eller kjemoterapi kombinert med nivolumab, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med nivolumab. Primært endepunkt var sykdomsfri overlevelse (DFS), mens totaloverlevelse (OS), sikkerhet og minimal restsykdom (MRD) ble vurdert som sekundære eller eksplorative endepunkter.

Selv om DFS ikke nådde statistisk signifikans i interimanalyse, rapporterte Provencio at tillegg av immunterapi reduserte risikoen for tilbakefall. En sensitivitetanalyse av kreftspesifikk DFS viste en hazard ratio på 0,54, som understøtter en potensiell klinisk nytte.

– Resultatene tyder på at adjuvant kjemoterapi kombinert med nivolumab kan redusere risikoen for tilbakefall og gi kliniske fordeler for pasienter med fullstendig reseksjon av stadium IB–IIIA NSCLC, sa Provencio.

Bivirkningsprofilen var i tråd med det man har sett for kjemoterapi og immunterapi i andre settinger. Likevel ble høyere forekomst av kardiovaskulære hendelser i eksperimentarmen påpekt som en faktor som kan ha påvirket både effekt- og sikkerhetsdata.

MRD-analyser viste at pasienter med påvist minimal restsykdom hadde dårligere prognose, noe som kan åpne for mer presis, biomarkørdrevet bruk av adjuvant behandling i fremtiden.

Opponent Tina Cascone (MD Anderson Cancer Center) understreket at resultatene er lovende, men at de må tolkes med forsiktighet siden effektgrensen ikke ble nådd i interimanalyse. Hun pekte også på at biomarkørstyrt tilnærming kan bli viktig for å identifisere hvilke pasienter som faktisk har mest nytte av adjuvant kjemoterapi pluss immunterapi.

– Den største nyheten på årets verdenskongress for lungekreft i Barcelona var nok overlevelsesdataene fra FLAURA2-studien, sier Bjørn Henning Grønberg.

Han mener de nye resultatene viser en reell og meningsfull forlengelse av overlevelsen for pasienter med EGFR-mutert lungekreft.

En global fase 3-studie viser at den bispesifikke antistoffbehandlingen ivonescimab kombinert med kjemoterapi forlenger progresjonsfri overlevelse hos pasienter med EGFR-mutert lungekreft. Men geografiske forskjeller kan gjøre godkjenning i USA og Europa mer krevende.

HARMONi-studien inkluderte 438 pasienter med avansert NSCLC og EGFR-mutasjoner som hadde progrediert på 3.-generasjons EGFR-TKI. Median PFS var 6,8 måneder med ivonescimab + kjemoterapi mot 4,4 måneder med kjemoterapi alene (HR 0,52; p<0,001). Effekten var konsistent i forhåndsdefinerte undergrupper, inkludert pasienter med hjernemetastaser.

Ifølge en analyse publisert i STAT hadde pasienter fra Kina klart bedre effekt av ivonescimab enn pasienter fra Nord-Amerika og Europa. Risikoen for progresjon falt med 45 % i den kinesiske kohorten, men kun med 33 % i den vestlige, hvor resultatet ikke nådde statistisk signifikans.

Dette er problematisk for Summit Therapeutics, som har lisensiert legemidlet fra kinesiske Akeso og planlegger å søke godkjenning i Vesten. Studien var nettopp designet for å dokumentere at gevinsten i kinesiske studier kunne gjenskapes i en internasjonal pasientpopulasjon.

Bivirkningene var i tråd med det man forventer av PD-1/VEGF-rettet behandling. Grad ≥3 behandlingsrelaterte hendelser forekom hos 50 % av pasientene i ivonescimab-armen mot 42 % i kontrollarmen, hovedsakelig laboratorieavvik. Alvorlige VEGF-relaterte hendelser som hypertensjon og proteinuri var stort sett reversible.

Ivonescimab er allerede godkjent i Kina, der det i en tidligere studie slo Mercks/MSDs blockbuster Keytruda i en head-to-head sammenligning. Men sprikende resultater mellom regioner kan bety at Summit møter større regulatoriske utfordringer i USA og Europa.

Resultater fra 78 pasienter i to studier - LOXO-RAS-20001 og SUNRAY-01 - viser at olomorasib sammen med kjemoterapi og immunterapi ga nesten 60 % responsrate og varig sykdomskontroll hos lungekreftpasienter med KRAS G12C-mutasjon.

Pasientene hadde avansert sykdom og kunne inkluderes uavhengig av PD-L1-status. Effekten ble observert på tvers av undergrupper, og median sykdomsfri overlevelse var nær ett år. Bivirkningene var håndterbare, men anemi og nedsatt blodverdier var de vanligste alvorlige hendelsene. Funnene støtter pågående fase 3-studie.

I CURB-studien hadde pasienter med mindre målbare voksende svulster ved oligoprogresjon betydelig bedre progresjonsfri og total overlevelse etter stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) enn pasienter med større tumorbyrde.

Forskerne fant at en samlet diameter ≤ 4 cm for voksende lesjoner ga en median overlevelse på over 60 måneder, mot kun 11 måneder hos dem med større lesjoner. Totalt antall svulster eller mønster for progresjon hadde ingen betydning. Levermetastaser var derimot assosiert med kortere levetid. Resultatene peker på at det er størrelsen på de aktive svulstene som er viktigst når man vurderer videre behandling.

BRIGHTSTAR-studien viser at lokal behandling kombinert med brigatinib kan mer enn doble progresjonsfri overlevelse sammenlignet med målrettet behandling alene.

Pasientene fikk åtte ukers behandling med brigatinib før okal konsoliderende behandling (LCT) av gjenværende sykdom. Etter fem år var mer enn halvparten fortsatt uten sykdomsprogresjon. Resultatene tyder på at lokal konsolidering kan forsinke resistensutvikling og forbedre langtidsutfall.

I BRIGHTSTAR-studien betyr LCT at man behandler de gjenværende kreftforandringene lokalt – altså direkte på svulsten – etter en periode med målrettet behandling med brigatinib.

I denne studien besto lokal behandling av:

• Strålebehandling (radioterapi) – brukt hos de fleste (27 av 32 pasienter)
• Kirurgi – brukt hos noen få (3 pasienter)
• En kombinasjon av kirurgi + strålebehandling – brukt hos 2 pasienter

Målet med LCT er å «rydde opp» i de gjenværende kreftcellene etter at brigatinib har redusert sykdomsbyrden, for å hindre resistensutvikling og forlenge effekten av behandlingen.

En ny bispesifikk antistoff-legemiddelkonjugat (ADC), iza-bren, har i to fase II-studier vist de lengste progresjonsfrie overlevelsestallene som hittil er rapportert for EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

I monoterapi hos 171 tidligere behandlede pasienter med lokalt avansert eller metastatisk sykdom oppnådde en undergruppe på 50 pasienter som fikk 2,5 mg/kg dag 1 og dag 8 hver tredje uke en objektiv responsrate (ORR) på 66 % (bekreftet ORR 56 %), median PFS på 12,5 måneder og en median responsvarighet på 13,7 måneder. Nesten alle pasienter (94 %) hadde tumor­krymping, og 12-måneders OS-raten var 80,3 %, selv om median OS ikke var nådd ved datakutt. –Til min kunnskap er dette den lengste PFS som er rapportert for et ADC, sa studiens hovedutprøver Wenfeng Fang, MD, PhD.

I kombinasjon med osimertinib som førstelinjebehandling viste iza-bren enda mer oppsiktsvekkende resultater. Blant 40 pasienter hadde 95 % bekreftet respons (38 pasienter), og alle fikk tumor­krymping med en median reduksjon på 56,7 %. Etter 12 måneder var PFS 92,1 % og OS 94,8 %. –Disse resultatene er bemerkelsesverdige og antyder at kombinasjonen kan bli et potensielt transformativt førstelinje­alternativ for EGFR-mutert NSCLC, sa Fei Zhou, MD, PhD.

Sikkerhetsprofilen var konsistent med tidligere studier. Hyppigste bivirkninger var hematologiske, inkludert anemi, leukopeni, nøytropeni og trombocytopeni. Ikke-hematologiske bivirkninger omfattet kvalme, alopeci og stomatitt. Alvorlige hendelser grad 3–4 forekom, men ble håndtert med dosejusteringer eller støttende behandling. Det var ingen behandlingsrelaterte dødsfall.

Pågående fase III-studier i Kina undersøker nå iza-bren som monoterapi etter progresjon på tredjegenerasjons EGFR-TKI, samt som førstelinjebehandling i kombinasjon med osimertinib.

En fase 1-studie med 80 pasienter viste at ABBV-706 ga klinisk meningsfulle responser i tidligere behandlede småcellete lungekreftpasienter, særlig i andrelinje og hos pasienter uten tidligere Top1i-behandling.

ABBV-706, et legemiddel som kombinerer et antistoff med en kraftig cellegift. Responsraten var over 60 % i utvalgte grupper, og varigheten av respons var lengre ved 1,8 mg/kg enn 2,5 mg/kg. Selv om alvorlige bivirkninger som anemi og neutropeni forekom, ble sikkerheten vurdert som håndterbar. Den anbefalte dosen er nå satt til 1,8 mg/kg hver tredje uke.

I NIVIPI-BRAIN-studien oppnådde pasienter med NSCLC og ubehandlede hjernemetastaser lavere intracranial progresjonsfri overlevelse enn ventet, selv om noen fikk gode responser.

Pasientene fikk en kombinasjon av nivolumab, ipilimumab og to kurer kjemoterapi. Intracranial progresjonsfri overlevelse var kortere enn systemisk, og kun rundt 40 % oppnådde sykdomskontroll i hjernen etter 5–6 måneder. Totalt levde pasientene i median 10,6 måneder. Nevrologiske bivirkninger forekom, men var som regel milde til moderate.

Den endelige analysen fra fase 3-studien FLAURA2 viser at kombinasjonen av osimertinib og kjemoterapi ga signifikant bedre totaloverlevelse (OS) enn osimertinib alene hos pasienter med avansert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Resultatene ble presentert 7. september under Presidential Symposium på WCLC.

I analysen hadde pasientene som fikk kombinasjonsbehandlingen en median OS på 47,5 måneder – nesten fire år – sammenlignet med 37,6 måneder (ca. tre år) for dem som fikk osimertinib monoterapi. Med 57 % datamodenhet reduserte kombinasjonen risikoen for død med 23 % (HR 0,77; 95 % CI 0,61–0,96; p=0,0202).

Etter tre år levde 63,1 % av pasientene i kombinasjonsarmen, mot 50,9 % i monoterapiarmen. Etter fire år var tallene 49,1 % versus 40,8 %. Gevinsten var konsistent på tvers av alle forhåndsdefinerte undergrupper. Pasienter i kontrollarmen mottok etterfølgende behandling i tråd med dagens standard, inkludert kjemoterapi, noe som understreker robustheten i OS-resultatene.

–Formålet med behandling av lungekreft i et stadium hvor sykdommen har spredt seg, er å forlenge overlevelsen, samtidig som pasientens livskvalitet opprettholdes. De positive resultatene fra denne studien, som viser en statistisk signifikant økning i median totaloverlevelse, bekrefter at denne kombinasjonsbehandlingen bidrar til å oppnå begge disse behandlingsmålene. Studien støtter bruk av osimertinib, med eller uten tillegg av kjemoterapi, som standard førstelinjebehandling for pasienter med avansert EGFR-mutert lungekreft, sier David Planchard, onkolog ved Gustave Roussy Institute of Oncology i Villejuif, Frankrike, og hovedutprøver for studien.

–De nyeste resultatene fra FLAURA2-studien setter en ny standard for overlevelse for disse pasientene. I løpet av det siste tiåret har osimertinib konsekvent levert markante overlevelsesfordeler og vist god tolererbarhet på tvers av alle stadier av ikke-småcellet lungekreft. Osimertinib har dermed befestet sin rolle som en helt sentral komponent i all behandling av EGFR-mutert lungekreft, sier Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology Haematology R&D i AstraZeneca.

Bivirkningsprofilen til kombinasjonen var håndterbar og i tråd med det som er kjent fra de enkelte legemidlene. Bivirkninger av grad 3 eller høyere forekom hos 70 % i kombinasjonsarmen, mot 34 % i monoterapiarmen, og var i hovedsak kjemoterapirelaterte. Andelen som måtte avslutte behandling på grunn av bivirkninger var lav i begge armer (12 % vs. 7 %).