Legemidler og biotek
Innen behandling av myelomatose ligger CAR-T først i løypa, men bispesifikke antistoffer er hakk i hæl
På American Society of Hematology (ASH) presenterte både Bristol Myers Squibb og Janssen nye lovende data på sine CAR-T celleterapier, henholdsvis ide-cel og cilta-cel. Førstnevnte vil ventelig om kort tid få markedsføringstillatelse i Norge og Europa.
Men en slik godkjenning betyr lite for pasientene dersom Beslutningsforum ikke også fatter et vedtak om å innføre behandlingen. For at et legemiddel skal innføres i spesialisthelsetjenesten må Beslutningsforum fatte et positivt vedtak. Mer om dette senere i denne artikkelen.
Ønsker du å holde deg oppdatert?
Få de siste nyhetene fra helsebransjen rett i innboksen!
Rett bak CAR-T kommer en rekke rivaliserende behandlinger som tilhører en gruppe legemidler som heter bispesifikke antistoffer som også går under navnet BiTE - (Bispecific T-cell Engager). Flere av de retter seg mot det samme cellulære målet som celleterapiene - nemlig et protein kjent som BCMA (B-celle-modningsantigen).
I BiTE-teknologien gis pasientene et antistoff som binder sammen T-cellene med kreftcellene slik at T-cellene aktiveres direkte mot kreftcellene. BiTE-molekyler består nemlig av to deler, den ene delen kan binde seg til kreftceller og den andre delen kan binde seg til T-celler i immunforsvaret, slik at kreftcellen og T-cellen kobles tett sammen.
Dette er BiTE
- Bispesifikke T-celle-aktivatorer eller BiTE molekyler er spesiallaget slik at pasientens eget immunforsvar skal ødelegge kreftcellene. Dette gjøres ved at T- celler, kobler seg til kreftcellene og ødelegger dem.
- BiTE-molekyler består av to deler, den ene delen kan binde seg til kreftceller og den andre delen kan binde seg til T-celler i immunforsvaret, slik at kreftcellen og T-cellen kobles tett sammen.
- Vanligvis brytes BiTE molekylet ned i kroppen og skilles ut gjennom nyrene og urinen i løpet av få timer. Ved å tilsette en liten ekstra del på BiTE molekylet, kan man få mye lengre virkningstid før den skilles ut av kroppen.
- Kroppens egne T celler er svært effektive til å ødelegge kreftceller i kroppen. Kreftcellene har imidlertid en evne til å “gjemme seg” fra T-cellene og dermed ikke bli ødelagt.
- BiTE binder seg til overflaten av kreftcellen, så den ikke kan gjemme seg for T-cellene. BiTE fører også til at T-cellene setter i gang mekanismer som ødelegger kreftcellen.
- Når BiTE binder seg til både en T-celle og en kreftcelle dannes det en forbindelse, og T cellen frigjør stoffer som trenger inn i kreftcellen og fører til at kreftcellen dør. Når kreftcellen dør fører det til en kjedereaksjon slik at enda flere kreftceller blir ødelagt og dør.
Det gjør at man ikke trenger å høste T-celler fra pasientene først og så genmodifisere disse og deretter sette dem tilbake slik det gjøres med CAR-T celleterapi. På Oslo Myelomatosesenter, som ledes av overlege Fredrik Schjesvold, foregår det nå forsøk både med CAR-T celleterapi og BiTE. Han mener at bispesifikke antistoffer kan være et alternativ til CAR-T, ikke minst fordi de er lett tilgjengelige i klinikk.
Det er en svært arbeidskrevende prosess å produsere CAR-T celleterapier. Immunceller må høstes fra hver pasient for deretter å bli genteknologisk endret i et laboratorium som det bare finnes et håndfull av i verden. I de spesialiserte laboratoriene blir et nytt gen satt inn i T-cellene slik at de blir i stand til å gjenkjenne og drepe kreftcellene. Til slutt sprøytes millioner av slike immunceller tilbake i kroppen til pasienten som så angriper kreftcellen.
Fredrik Schjesvold forteller det kan ta opp til tre måneder fra man starter å høste pasientens blod til selve behandlingen starter.
Dette er CAR-T
CAR-T er i likhet med CAR-T er en form for immunterapi. Ved å modifisere immunceller til å angripe kreftceller kan man instruere immunsystemet til å angripe kreftceller med stor grad av spesifisitet.
Første steg i behandlingen med CAR-T celleterapi er at det tas blod fra pasienten (eller fra en donor). De hvite blodcellene (leukocyttene) blir isolert ved bruk av en blodcelleseparator (leukocyttafarese), fryses ned og sendes på «treningsleir» til et godkjent produksjonssenter - som det kun er to av i Europa. På laboratoriet blir T-cellene genteknologisk programmert til å finne og angripe blodkreftceller. Ved hjelp av et vektorvirus blir kunstige immunreseptorer som kalles Chimeric Antigen Receptors (CAR) tilført T-cellene og disse er programmert til å finne bestemte kreftceller. Reseptorene opptrer som ‘følere’ som kan gjenkjenne bestemte molekyler på kreftcellenen. CAR-T-cellene blir sendt tilbake til sykehuset der millioner av slike immunceller sprøytes tilbake i kroppen til pasienten som målstyres mot kreftcellene og dreper kreftcellene. Denne behandlingen har radikalt bedret prognosen for enkelte typer blodkreft.
En rekke eksperimentelle BiTE-legemidler ble presentert på ASH. Alle legemiddelselskaper som jobber med å utvikle behandlinger innen myelomatose satser på BiTE-teknologien. Utvikling og testing av BiTE-legemidler er kommet lengst innen lymfom-sykdommene, men dette nye behandlingsprinsippet begynner nå også å gi lovende data innen myelomatose. Det avspeilet seg i det vitenskapelige programmet på ASH 2020, der resultater fra en rekke studier stod på programmet fra Regeneron, Amgen, AstraZeneca og Johnson & Johnson.
Det er presentert studier med rekke antistoffbaserte legemidler som angriper BCMA (B-celle-modningsantigen).
Det er også lagt frem studier på BiTE- behandlinger som angriper nye målproteiner på myelomatosecellene. BiTE-studiene har til nå i hovedsak vært rettet mot det samme antigenet BCMA - som også CAR-T celleterapi angriper.
- Å finne nye målceller er viktig, for dersom man bruker det samme målproteinet på alle behandlingene vil det nedreguleres, og behandlingene mister effekten forteller Schjesvold.
Resultatene til dags dato er for det meste basert på tidligfasestudier, og mye gjenstår å bevise om hvor effektive terapiene til slutt kan være.
Schjesvold forteller om to BiTE studier der man har analysert bruken av subkutan injeksjon i stedet for infusjon. Dette er viktig fordi subkutan injeksjon gir mindre infusjonsreaksjoner som feber og nettopp dét er viktig å unngå for svært syke pasienter.
Subkutan injeksjon er også mer praktisk siden BITE i dag må gis som ukentlig behandling på sykehus. Det kan være upraktisk og krevende - ikke minst for de som bor langt fra et sykehus. På sikt tror Schjesvold at pasienten kan utføre en subkutan injeksjon på seg selv.
Her kan du se Fredrik Schjesvold forteller om dette:
Responsratene på ide-cel og cilta-cel er svært høye, noe også studiene som ble presentert på ASH bekreftet. I CARTITUDE-1 studien fikk pasientene én infusjon av cilta-cel. 97 prosent av pasientene oppnådde respons av behandlingen, og 67 prosent oppnådde komplett respons (CR) hvilket betyr at de ikke hadde noe tegn til kreftceller i benmargen. Etter ett år var 89 prosent av pasientene i studien fortsatt i live, og for 77 prosent av pasientene hadde ikke sykdommen forverret seg, et mål på responsens varighet kjent som progresjonsfri overlevelse (PSF). Studien inkluderte 97 pasienter med avansert myelomatose. Deltakerne var veldig syke, og kreften hadde utviklet seg etter at de tidligere var behandlet med en median på seks ulike behandlinger.
Hurtig metodevurdering
En hurtig metodevurdering gjennomføres av Statens legemiddelverk og er en kunnskapsoppsummering med fokus på legemidlets effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet. Legemiddelverket skal utarbeide en slik metodevurdering innenfor en frist på 180 dager fra tidspunkt for mottatt dokumentasjon fra legemiddelprodusenten. Når metodevurderingen er gjennomført, vil Beslutningsfoum vedta om legemidlet skal innføres eller ikke.
Den sentrale faktoren i en metodevurdering er IKER. Dette er en måleenhet for kostnader i forhold til effekt, for vurdering av kostnadseffektivitet. IKER står for den inkrementelle kostnads-effekt raten.
Brøken er: IKER= (Kostnader intervensjon - kostnader komparator) / (Helseeffekt intervensjon - Helseeffekt komparator).
Dette betyr at IKER påvirkes av både kostnader og effekter relativt til annen behandling. Usikkerheter rundt en eller begge av disse, kan ha stor betydning for IKER. I analysene inngår legemiddelkostnader, men også kostnader til sykehusinnleggelser, primærhelsetjenesten m.m. for til de to behandlingene (intervensjon og komparator). IKER angir således netto merkostnad per vunnet enhet helseeffekt for den nye behandlingen sammenliknet med komparator, for eksempel merkostnader per vunne kvalitetsjusterte leveår (QALYs).
I studien som ligger til grunn for søknaden om godkjenning i USA, Europa og Norge oppnådde ide-cel en responsrate på 82 prosent og en komplett respons på 39 prosent. Median progresjonsfri overlevelse var 12,1 måneder.
Men som vi skrev innledningsvis. En slik godkjenning er lite verdt for norske pasienter og leger dersom Beslutningsforum ikke fatter et vedtak om å innføre legemidlet. For at et legemiddel skal innføres i spesialisthelsetjenesten må Beslutningsforum fatte et positivt vedtak. Det gjøres på grunnlag av en hurtig eller fullstendig metodevurdering. I tillegg kommer også vurderinger knyttet til pris etter notat fra Sykehusinnkjøp. Metodevurdering og prisnotat inngår som et grunnlag for en samlet vurdering, hvor også skjønnsmessige vurderinger skal inngå. Skjønnsmessige vurderinger er først og fremst knyttet til vurderinger av kvalitet og usikkerhet i dokumentasjonen, og til budsjettkonsekvenser. Nå har Statens legemiddelverk startet arbeidet med en hurtig metodevurdering, slik at prosessen er i gang.
